CDK 4/6 inhibitor, ribociclib, s adjuvantní endokrinní terapií pro ER-pozitivní karcinom prsu (LEADER)

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít biopsií prokázaný lokalizovaný ER+ (≥ 10 %), HER2 negativní, invazivní karcinom prsu, s patologickým stadiem (včetně post-neoadjuvantní terapie) T1c-T4c, jakékoli N, M0, stagingem 7. vydání AJCC. Invazivní karcinom prsu musí být ER+ u ≥10 % buněk a HER2 negativní (IHC 0 nebo 1+ a/nebo FISH negativní s poměrem <2) podle směrnic ASCO/CAP. Pro IHC 2+ musí být nádor FISH negativní s poměrem <2. Musí být proveden stav PR. Měření ER, PR a HER2 by měla být prováděna podle institucionálních (místních) směrnic v prostředí schváleném CLIA. Vyšetření metastatického onemocnění není vyžadováno, pokud nejsou přítomny symptomy. Pacientky musí absolvovat definitivní operaci rakoviny prsu.
• Detekovatelná ctDNA (samostatný souhlas před screeningem)
• Žádná předchozí anamnéza jiných malignit za posledních 5 let (kromě rakoviny prsu podle 3.1.1). Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: duktální karcinom prsu in situ, karcinom děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže. Žádné souběžné zhoubné bujení nebo jiný závažný zdravotní stav, jak se domnívá zkoušející.
• Účastníci mohli nebo nemuseli podstoupit (neo)adjuvantní chemoterapii, ale musí být alespoň 30 dní po poslední dávce chemoterapie a/nebo biologické terapie, s reziduální toxicitou ne vyšší než 1. stupně v době screeningu.
• Účastníci mohli nebo nemuseli podstoupit adjuvantní radioterapii, ale musí být alespoň 30 dní po poslední dávce radioterapie, s reziduální toxicitou ne vyšší než 1. stupně v době screeningu.
• Nárok mají ženy před a po menopauze. Ženy před menopauzou musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. Těhotenské testování není nutné provádět u pacientek, které jsou: věk ≥ 60 let; nebo věk < 60 s intaktní dělohou a amenoreou po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců nebo déle A hladiny estrogenu (estradiolu) v postmenopauzálním rozmezí; nebo status-post bilaterální ooforektomie, totální hysterektomie nebo bilaterální tubární ligace.
• QTc (Fredericiin vzorec) < 470 ms.
• Musí být ve věku ≥ 18 let.
• Bez předchozího užívání inhibitoru CDK 4/6.
• Stav výkonu ECOG 0-1 (Karnofsky ≥70 %, viz příloha A)
• Pacientky se mohou zapsat do 10 let od diagnózy karcinomu prsu, pokud existuje plán na alespoň 1 další rok adjuvantní endokrinní terapie.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Pacient musí podepsat informovaný souhlas (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu.
• Účastníci musí být na adjuvantní endokrinní terapii, buď tamoxifenem, nebo inhibitorem aromatázy (AI), po dobu alespoň 6 měsíců bez jakýchkoli významných nežádoucích příhod vedoucích k přerušení léčby po dobu delší než 1 měsíc a nesměli mít žádnou změnu v endokrinní terapii posledních 6 měsíců (do data udělení souhlasu ke zkoušce). Je povoleno předchozí použití jakékoli AI, včetně letrozolu, anastrozolu nebo exemestanu nebo tamoxifenu.

• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami při screeningu:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
  • Krevní destičky ≥100 × 109/l
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík, sodík a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku
  • Sérový kreatinin <1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <2,5 x ULN.
  • Celkový bilirubin < ULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
  • Plazmatická glukóza nalačno <140 mg/dl / 7,7 mmol/l.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci se známými metastázami v mozku nebo jinými metastázami rakoviny.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).

• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace včetně kteréhokoli z následujících:

  • Anamnéza anginy pectoris, symptomatická perikarditida, bypass koronární artérie (CABG) nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie.
  • Dokumentovaná kardiomyopatie.
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) zjištěným během screeningu.
  • Srdeční selhání v anamnéze, významná/symptomatická bradykardie, syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících příznaků:
  • Známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsade's de Pointes.
  • Nekorigovaná hypomagnezémie nebo hypokalémie.
  • Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo <90 mmHg.
  • Bradykardie (srdeční frekvence <50 v klidu), na EKG nebo pulsu.
  • Při screeningu nemožnost určit interval QTcF na EKG (tj.: nečitelný nebo neinterpretovatelný) nebo screeningové EKG QTcF >450 (na základě průměru ze 3 EKG).
• Anamnéza přecitlivělosti na ribociclib nebo na kteroukoli jeho složku.
• HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové terapii nejsou způsobilí. Tito účastníci jsou vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože bezpečnost ribociklibu u těhotných žen nebyla stanovena. Z tohoto důvodu a protože látky CDK4/6 a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce abstinence) před vstupem do studie, po dobu trvání léčby a alespoň 3 měsíce po dokončení léčby. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Před zařazením do studie musí být WOCBP upozorněna na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství. Kromě toho by muži zařazení do této studie měli chápat rizika pro jakoukoli sexuální partnerku v plodném věku. Všechny WOCBP musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin před podáním první dávky zkoumané látky (činidel). Registrace může proběhnout před tímto těhotenským testem. Pokud je těhotenský test pozitivní, pacientka nesmí dostávat protokolární léčbu a nesmí být zařazena do studie. WOCBP je definována následovně: Jakákoli žena, která prodělala menarché a která neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací (hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie) nebo není postmenopauzální (definovaná jako amenorea > 12 po sobě jdoucích měsíců, nebo ženy na hormonální substituci terapie (HRT) s prokázanou hladinou plazmatického folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 35 mIU/ml). Dokonce i ženy, které užívají perorální, implantované nebo injekční antikoncepční hormony nebo mechanické produkty (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění otěhotnění nebo praktikují abstinenci nebo kde je partner sterilní (např. vazektomie), by měla být považována za WOCBP.

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a 8 týdnů po vysazení studovaného léku. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
  • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie. Poznámka: I když jsou perorální antikoncepce povoleny, měly by být používány ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce.