Studie fáze 1/2 DCC-3116 u pacientů se solidními tumory mutantní dráhy MAPK

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let

2. Fáze eskalace dávky (část 1):

   1. Účastníci musí mít patologicky potvrzenou diagnózu pokročilého nebo metastatického solidního nádoru s dokumentovanými mutacemi RAS, NF1 nebo RAF. Musí být k dispozici zpráva o molekulární patologii dokumentující mutační stav RAS, NF1 nebo RAF.

   2. Progrese navzdory standardním terapiím a podstoupila alespoň 1 předchozí linii protinádorové terapie.

      • Účastníci s dokumentovanou mutací v BRAF V600E nebo V600K musí před vstupem do studie podstoupit schválenou léčbu, o které je známo, že poskytuje klinický přínos.
   3. Účastníci zařazení do kohorty DCC-3116 a sotorasibu (Kohorta D) musí mít mutaci KRAS G12C.

3. Fáze expanze dávky (část 2):

   1. Skupina 1: Pacienti s pankreatickým duktálním adenokarcinomem (PDAC).

      • Patologicky potvrzený PDAC s dokumentovanou mutací v KRAS.
      • Dostal pouze 1 předchozí řadu systémové terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu.

   2. Kohorta 2: Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC)

      • Patologicky potvrzený NSCLC s dokumentovanou mutací v KRAS, NRAS, NF1 nebo BRAF.
      • Absolvoval alespoň 2 předchozí linie, ale ne více než 4 předchozí linie systémové terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu.

   3. Kohorta 3: Pacienti s kolorektálním karcinomem (CRC)

      • Patologicky potvrzený CRC s dokumentovanou mutací v KRAS, NRAS, NF1 nebo BRAF.
      • Absolvoval alespoň 2 předchozí linie systémové terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu.

   4. Skupina 4: Pacienti s melanomem

      • Patologicky potvrzený melanom s prokázanou mutací v NRAS.
      • Absolvoval alespoň 1, ale ne více než 2 předchozí linie systémové terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu, která zahrnovala léčbu založenou na inhibitoru kontrolních bodů T-buněk.
      • Nedostal jsem předchozí léčbu inhibitorem MEK.

   5. Skupina 5: Pacienti s KRAS G12C mutant NSCLC

      • Patologicky potvrzený NSCLC s dokumentovanou mutací v KRAS G12C.
      • Absolvoval alespoň 1 předchozí řadu, ale ne více než 3 předchozí řady systémové terapie v pokročilém nebo metastatickém stavu.
      • Neužívali jste dříve sotorasib nebo jiný inhibitor KRAS G12C.
4. Musí poskytnout čerstvou biopsii nádoru z primární nebo metastatické nádorové léze, kterou lze biopsii provést s přijatelným rizikem, jak určí zkoušející, a archivní vzorek nádorové tkáně, je-li k dispozici. Pokud biopsie čerstvého nádoru není možná, musí být poskytnut archivní vzorek nádorové tkáně.
5. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2 (eskalace dávky) nebo 0 až 1 (rozšíření dávky) při screeningu
6. Přiměřená funkce orgánů a funkce kostní dřeně.
7. Pokud žena ve fertilním věku musí mít před zařazením negativní těhotenský test a musí souhlasit s dodržováním požadavků na antikoncepci.
8. Mužští účastníci musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních požadavků.
9. Musí poskytnout podepsaný souhlas s účastí ve studii a je ochoten dodržovat postupy specifické pro studii.

Kritéria vyloučení:

1. Nesmí dostat následující během specifikovaných časových období před první dávkou studovaného léku:

   1. Předchozí terapie (protirakovinné nebo terapie podávané z jiných důvodů), které jsou známy jako silné nebo středně silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo P-gp, včetně určitých rostlinných léků (např. třezalka tečkovaná): 14 dní nebo 5× poločas rozpadu léky (podle toho, co je delší)
   2. Všechny ostatní předchozí protirakovinné terapie nebo jakákoli terapie, která je zkoumána pro stav účastníka se známou bezpečností a PK profilem: 14 dní nebo 5× poločas léčiva (podle toho, co je kratší)
   3. Vyšetřovací terapie s neznámou bezpečností a PK profilem: 28 dní. Pokud je k dispozici dostatek údajů o hodnocené terapii k posouzení rizika pro drogu interakcí a pozdních toxicit předchozí terapie tak nízké, lékařský monitor sponzora může schválit kratší vyplachování 14 dnů
   4. Grapefruit nebo grapefruitová šťáva: 14 dní
2. Nezotavily se ze všech toxicit z předchozí léčby podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) National Cancer Institute.
3. Symptomatické metastázy do centrálního nervového systému (CNS) nebo přítomnost leptomeningeálního onemocnění Poznámka: Účastník s dříve léčenými mozkovými metastázami se může zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní.
4. Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, aktivní ischemie nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný srdeční stav, jako je angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie vyžadující léčbu, nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
5. Prodloužení QT intervalu korigované Fridericiovým vzorcem (QTcF) na základě opakovaného průkazu QTcF >450 ms u mužů nebo >470 ms u žen při screeningu nebo anamnéze syndromu dlouhého QT.
6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 % při screeningu
7. Systémové arteriální trombotické nebo embolické příhody
8. Systémové žilní trombotické příhody
9. Malabsorpční syndrom
10. Onemocnění kostí, které vyžaduje pokračující léčbu nebo vyžadovalo léčbu.
11. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku. Před první dávkou studovaného léku musí být všechny operační rány zhojeny a bez infekce nebo dehiscence.
12. Jakékoli další klinicky významné komorbidity.
13. Pro účastníky užívající kombinaci DCC-3116 a trametinibu nebo kombinaci DCC-3116 a binimetinibu: předchozí léčba trametinibem nebo binimetinibem, která vedla k přerušení léčby z důvodu nesnášenlivosti v důsledku nežádoucí příhody (AE), která byla považována za související s trametinibem nebo binimetinibem.
14. Pro účastníky, kteří dostávali kombinaci DCC-3116 a sotorasibu v části 1 se zvýšením dávky: předchozí léčba sotorasibem, která vedla k přerušení léčby z důvodu nesnášenlivosti v důsledku nežádoucí příhody (AE), která byla považována za související se sotorasibem.
15. Pro účastníky, kteří dostávají kombinaci DCC-3116 a sotorasib: Použití inhibitorů protonové pumpy (PPI) a antagonistů receptoru H2, které nelze přerušit 3 dny před zahájením podávání studovaného léku.
16. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku zkoumaných léčivých přípravků.

17. Známý virus lidské imunodeficience, pokud nejsou splněny následující požadavky:

    1. Počet CD4 >350/ul
    2. Žádná oportunní infekce definující AIDS za posledních 12 měsíců
    3. Stabilní antiretrovirový režim s léky, které nejsou protokolem zakázány, po dobu nejméně 4 týdnů s virovou náloží HIV nižší než 400 kopií/ml před zařazením.
18. Známá aktivní hepatitida B, aktivní infekce hepatitidy C nebo pokud účastník užívá léky, které jsou protokolem zakázané.
19. Pokud je žena, účastnice je těhotná nebo kojící.
20. Průběžná účast v intervenční studii.