Dánská studie ICD u pacientů s dilatační kardiomyopatií (DANISH)

Název: Dánská randomizovaná, kontrolovaná multicentrická studie k posouzení účinnosti implantabilního kardioverteru defibrilátoru u pacientů s neischemickým systolickým srdečním selháním na mortalitu.

Indikace: Prevence mortality u pacientů s rizikem náhlé smrti.

Primární cíl: Primárním cílem této studie je určit účinnost terapie ICD ve srovnání s kontrolou na konci úmrtí z jakékoli příčiny.

Sekundární cíl: Sekundárním cílem studie je zjistit, zda terapie ICD snižuje náhlou smrt.

Design studie: Randomizovaná, nezaslepená, kontrolovaná, paralelní dvouskupinová studie.

Primární cíl: Doba do smrti z jakékoli příčiny.

Velikost vzorku: Celkem 1000 pacientů, z nichž 500 dostávalo ICD a 500 pacientů tvořilo kontrolní skupinu.

Shrnutí kritérií způsobilosti subjektu: Pacienti s klinickým srdečním selháním, ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≤ 35 %, neischemickou etiologií a NT-proBNP nad 200 pg/ml. Pacienti ve třídě NYHA IV budou randomizováni pouze tehdy, budou-li splňovat kritéria pro biventrikulární kardiostimulátor.

Kontrolní skupina: Pacienti, kteří dostávají standardní léčbu srdečního selhání včetně inhibitoru ACE/blokátoru receptoru angiotenzinu a betablokátoru, pokud nejsou tolerováni. Antagonismus aldosteronu je volitelný.

Délka studie: Studie zahrnuje období screeningu v délce až 2 let, po kterém následuje fáze léčby v délce minimálně 36 měsíců.

Screening a randomizace: Po podepsání informovaného souhlasu bude screening zahrnovat anamnézu, vitální funkce, fyzikální vyšetření, biochemii krve, hematologii a NT-proBNP. Po splnění všech kritérií způsobilosti budou subjekty randomizovány v poměru 1:1 k implantaci ICD nebo k pokračování obvyklé kontroly. Randomizace bude stratifikována podle léčby biventrikulárním kardiostimulátorem.

Léčba: Po randomizaci by pacienti přidělení k léčbě ICD měli tuto léčbu dostat co nejrychleji, nejlépe do 2 týdnů (nejpozději 4 týdny). ICD bude naprogramováno s antitachykardickou stimulací a šokovou terapií.

Hodnocení: Úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání, mrtvici nebo arytmie budou zaznamenávány po celou dobu trvání studie. Výbor pro klasifikaci koncových bodů bude posuzovat hospitalizace a úmrtí jako příčinné souvislosti.

Nezávislý výbor pro monitorování dat bude pravidelně vyhodnocovat údaje o úmrtnosti v průběhu studie.

Statistické úvahy: Střední délka života v kontrolní skupině se očekává 5 let. Pro významnost je zapotřebí p-hodnota 5 % (2stranná) spolu s mocninou alespoň 80 %. S relativním snížením rizika o 25 % je vyžadována velikost vzorku celkem 812 pacientů. Aby bylo možné provést cross-over, je plánována velikost vzorku 1000.

Analýza primárního cílového bodu: Hlavní analýza pro primární cílový bod (čas do smrti z jakékoli příčiny) bude využívat princip „intent-to-treat“ a použije analýzu přežití. Pro každou léčebnou skupinu budou odhadnuty Kaplan-Meierovy křivky, graficky zobrazeny a porovnány pomocí logrank testu. Jako podpůrná analýza bude provedena kovariátně upravená analýza primárního koncového bodu pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik. Odhadne se poměr rizik a jeho odpovídající 95% interval spolehlivosti. Subjekty, které předčasně odstoupí ze studie (jiné než kvůli odvolání souhlasu), budou sledovány pro potenciální vývoj primárního koncového bodu. Subjekty, které dokončí studii a nezažijí složenou událost, budou cenzurovány.

Analýza sekundárního koncového bodu: Všechny sekundární koncové body čas do události budou analyzovány podobně jako primární koncový bod.

Velikost vzorku: Míra rizika byla odhadnuta pro skupiny s placebem a ICD pomocí subjektů z různých databází (včetně databáze Echos a publikace Definite). Za předpokladu 24měsíčního období zápisu a 36měsíčního období následného sledování (výsledkem je 5letá studie s minimální dobou léčby 3 roky a přibližně střední dobou přežití 60 měsíců), celkem 812 subjektů poskytne 80% síla s 2-strannou hladinou významnosti 5% pro detekci snížení rizika o 25%.

Shrnutí bezpečnosti: Výskyt nežádoucích účinků u subjektu bude uveden v tabulce pro každou skupinu. Budou shrnuty nežádoucí příhody související s implantací ICD. Během zkoušky budou shrnuty nevhodné otřesy.

Výbor pro monitorování dat: Před zahájením studie bude sestaven nezávislý výbor pro monitorování dat složený z členů s příslušnou odborností. Tato komise bude pravidelně přezkoumávat bezpečnostní údaje.

Výbor pro klasifikaci koncových bodů: Externí komise pro klasifikaci koncových bodů posoudí smrt jako náhlou nebo nenáhlou v průběhu studie.