Klinický, zánětlivý a ekonomický dopad dextranu 70 při léčbě spontánní bakteriální peritonitidy

Všichni pacienti přijatí do zdravotnického systému University of Virginia, kteří mají klinicky nebo patologicky definovanou cirhózu, laboratorní důkazy konzistentní se spontánní bakteriální peritonitidou a klinicky nebo radiologicky přístupným ascitem, budou podrobeni screeningu pro účast v této prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii. Všichni pacienti, kteří souhlasí s účastí, budou léčeni standardní antibiotickou a podpůrnou terapií a budou randomizováni do jednoho ze dvou léčebných režimů. Léčebná větev jedna bude obsahovat lidský albumin, 1,5 g/kg intravenózně podaný v době zařazení a 1,0 g/kg podaný třetí den po zařazení. Léčebné rameno 2 bude sestávat z dextranu 70, 1,0 g/kg intravenózně denně po dobu tří dnů. Na základě samostatného informovaného souhlasu z terapeutické části studie bude všem účastníkům nabídnuta registrace do tkáňového úložiště a databáze prospektivních výsledků. Po souhlasu se zápisem do úložiště a databáze bude od zúčastněných subjektů odebráno sérum, ascites a moč pro skladování a budoucí hodnocení zánětlivých a patofyziologických faktorů přispívajících k morbiditě a mortalitě SBP a HRS. Prospektivně shromážděná klinická data a data o výsledcích budou zaznamenána do trvalé elektronické databáze pro budoucí komplexní výsledky a translační studie. Účast v tkáňovém úložišti nebo trvalé klinické databázi nebude pro zařazení do terapeutických nebo profylaxních studií povinná. Podobně se subjekty mohou rozhodnout, že nebudou zapsány ani do databáze, ani do tkáňového úložiště.

Náklady na komplexní léčbu vzniklé v obou léčebných ramenech budou prospektivně shromažďovány personálem studie a použity k provedení formální analýzy nákladové efektivity. K odvození přímých nákladů na léčbu a hospitalizaci pro dvě léčebná ramena budou použity algoritmy mikronákladů. Po dokončení sběru dat bude spolu s primární statistickou analýzou provedena analýza podskupin, aby se lépe objasnilo, zda je přínos z některého léčebného ramene omezen na vysoce rizikové pacienty nebo jiné specifické podskupiny pacientů. Vzhledem k tomu, že navrhovaný projekt je prvním prospektivním, randomizovaným, dvojitě zaslepeným výzkumem dvou výrazně odlišných terapeutických možností léčby SBP, nabídne tato studie jedinečnou příležitost je studovat objektivním způsobem.

Všem účastníkům studie bude poskytnuta standardní péče antibiotická terapie a podpůrná péče pro spontánní bakteriální peritonitidu. Před screeningem bude provedena paracentéza a výsledná ascitická tekutina bude odeslána do laboratoře na počet buněk a bakteriální kultivaci. Ascitické kultivační médium bude naočkováno u lůžka alespoň 10 ml tekutiny na kultivační nádobku. Jakmile je stanovena diagnóza SBP, pacient obdrží kompletní anamnézu a fyzikální vyšetření, rentgen hrudníku a břicha, ultrazvukové vyšetření jater včetně Dopplerova vyšetření jaterních žil, tepen a portální žíly k posouzení trombózy, laboratoř periferní krve vyšetření včetně kompletního krevního obrazu s diferenciálem, standardní chemie séra a elektrolytů včetně dusíku močoviny v krvi (BUN) a kreatininu, test jaterního panelu včetně aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT), alkalické fosfatázy (ALP), celkové, přímé, a nepřímý bilirubin, protrombinový čas (PT), parciální tromboplastinový čas (PTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR), plazmatická aktivita reninu (PRA), hladina aldosteronu v séru a hladina mozkového natriuretického peptidu (BNP). Kultivace periferní krve budou získány standardním způsobem podle institucionálních protokolů s inokulací vzorků krve a tělesných tekutin přímo do kultivačního média u lůžka a podobně budou případně získány centrální linie hemokultur. Kompletní krevní obraz, chemie séra a jaterní panely se budou opakovat alespoň denně po dobu prvních tří dnů po diagnóze a poté alespoň každý druhý týden až do 30 dnů. Hladiny PRA, aldosteronu a BNP budou měřeny při vstupu do studie a ve dnech dva a tři v protokolu a znovu v den 30. Základní kvalita života bude hodnocena při zápisu a po 30 dnech. Pokud subjekt souhlasil s tkáňovým bankovnictvím, vzorky krve, ascitu a moči budou odebrány a připraveny ke skladování personálem studie. Vzorky tkáňového bankovnictví budou odebírány při zápisu, 3 dny a 30 dní od každého zúčastněného subjektu.

Po úvodní diagnostické paracentéze provedené před zařazením bude provedena celková paracentéza (pokud nebyla provedena na úvodní paracentéze). Koloidní náhrada po počáteční paracentéze bude prováděna studovaným lékem.

Další terapeutická paracentéza bude provedena až po třetím dni protokolu studie. Diuretická léčba bude pokračovat u pacientů s klinickými problémy s kontrolou tekutin podle uvážení lékařského týmu. Nicméně použití diuretik během prvních tří dnů protokolu bude pečlivě sledováno personálem studie. Všem subjektům bude nasazena dieta s omezením sodíku, 2000 mg nebo méně denně. Všem subjektům, které nejsou alergické na cefalosporiny, bude intravenózně podáván cefotaxim podle dávkovacího režimu založeného na jejich hladině kreatininu v séru. Pacienti s alergiemi nebo citlivostí na cefalosporiny budou dostávat meropenem podle dávkovacího režimu založeného na hladině kreatininu v séru.

Pokud v ascitu nebo hemokulturách rostou specifické bakteriální patogeny, antibiotická terapie bude přizpůsobena nejužšímu spektru antibiotika nezbytného pro adekvátní pokrytí na základě citlivosti organismu in vitro. Pokud je stále přítomen nějaký ascites, všichni jedinci podstoupí opakovanou diagnostickou paracentézu 48 hodin po diagnóze pro opakování počtu buněk pro posouzení odpovědi na terapii. Pokud jsou ascites a hemokultury negativní, pokračuje se v krytí antibiotiky celkem 5 dnů, pokud je ověřeno klinické a laboratorní vymizení infekce. Pokud subjekty nereagují na počáteční terapii, jak bylo měřeno tím, že PMN v ascitu neklesne o 50 % po prvních 48 hodinách léčby, bude antibiotický režim empiricky upraven primárním lékařským týmem pečujícím o pacienta. Jakmile dojde k vymizení infekce, po 5 dnech počáteční terapie bude všem pacientům podáván ciprofloxacin v dávce 750 mg jednou týdně k profylaxi, která bude pokračovat po neomezenou dobu. Pokud je pacient citlivý nebo alergický na fluorochinolony, použije se trimethoprim/sulfamethoxazol 160/800 mg jednou denně po dobu 5 dnů v týdnu.

Subjekty randomizované k léčbě lidským albuminem dostanou celkem 1,5 g/kg albuminu v době zařazení a 1,0 g/kg třetí den léčebného protokolu. Aby se zachovalo zaslepení, výzkumná lékárna připraví 25% roztok albuminu, aby byl objemově a barevně identický s dextranem 70 za použití dextrózového ředidla. Vzhledem k různým dávkovacím schématům mezi dvěma léčebnými rameny v této studii budou ekvivalentní dávky placeba dextrózy (5 %) podávány druhý den, kdy není naplánována aktivní léčebná dávka v albuminovém rameni. Dextróza bude použita, aby se zabránilo zatížení sodíkem a potenciální mírné expanzi objemu plazmy spojené s infuzí fyziologického roztoku.

Subjekty randomizované k léčbě dextranem 70 jej budou dostávat jako denní intravenózní dávku po dobu tří dnů léčebného protokolu. Bude podávána celková denní dávka 1,0 g/kg. Vzhledem k tomu, že hemodynamický kompromis je často opožděn až o 48 hodin po diagnóze SBP, denní dávkování dextranu-70 namísto režimu jedné dávky je lepší strategií farmakokinetické léčby při řešení postupně se zhoršujícího hemodynamického stavu spojeného s progresí SBP na HRS. U normálních lidí se 45–60 % podané dávky dextranu-70 objeví v moči během 48 hodin a poločas eliminace je přibližně 24 hodin. Jak bylo uvedeno výše, aby se zachovalo zaslepení, léčba albuminem, placebem a dextranem 70 budou všechny ekvivoluční a vizuálně nerozlišitelné. V roztoku dextranu bude použito intravenózní multivitaminové aditivum, aby se zajistilo, že roztoky 6% dextranu a 25% albuminu budou mít stejnou barvu. Toto multivitaminové ředidlo bylo úspěšně použito pro stejný účel v jiných zaslepených studiích na UVAHS bez nežádoucích účinků nebo známých přínosů spojených s multivitaminovou složkou.