Impact clinique, inflammatoire et économique du Dextran 70 dans le traitement de la péritonite bactérienne spontanée

Tous les patients admis au système de santé de l'Université de Virginie qui ont une cirrhose cliniquement ou pathologiquement définie, des preuves de laboratoire compatibles avec une péritonite bactérienne spontanée et une ascite cliniquement ou radiologiquement accessible seront sélectionnés pour participer à cet essai prospectif, randomisé, en double aveugle et contrôlé. Tous les patients acceptant de participer seront traités avec l'antibiothérapie standard et une thérapie de soutien et seront randomisés pour recevoir l'un des deux schémas thérapeutiques. Le premier bras de traitement consistera en de l'albumine humaine, 1,5 g/kg administrée par voie intraveineuse au moment de l'inscription et 1,0 g/kg administrée le troisième jour après l'inscription. Le deuxième bras de traitement consistera en dextran 70, 1,0 g/kg par voie intraveineuse par jour pendant trois jours. Dans le cadre d'un consentement éclairé distinct de la partie thérapeutique de l'étude, tous les participants se verront proposer de s'inscrire au référentiel de tissus et à la base de données des résultats prospectifs. Après consentement à l'inscription dans le référentiel et la base de données, le sérum, l'ascite et l'urine seront collectés auprès des sujets participants pour le stockage et l'évaluation future des facteurs inflammatoires et physiopathologiques contribuant à la morbidité et à la mortalité de la PAS et du SHR. Les données cliniques et les résultats collectés de manière prospective seront enregistrés dans une base de données électronique perpétuelle pour les futurs résultats complets et les études translationnelles. La participation au dépôt de tissus ou à la base de données cliniques perpétuelle ne sera pas obligatoire pour s'inscrire aux essais thérapeutiques ou prophylactiques. De même, les sujets peuvent choisir de ne pas être inscrits dans la base de données ou dans le référentiel de tissus.

Les coûts de traitement complets encourus dans les deux bras de traitement seront collectés de manière prospective par le personnel de l'étude et utilisés pour effectuer une analyse formelle du rapport coût-efficacité. Des algorithmes de micro-coûts seront utilisés pour dériver les coûts directs de traitement et d'hospitalisation pour les deux bras de traitement. Une fois la collecte des données terminée, parallèlement à l'analyse statistique primaire, une analyse de sous-groupe sera effectuée pour mieux clarifier si le bénéfice de l'un ou l'autre des bras de traitement est limité aux patients à haut risque ou à d'autres sous-populations de patients spécifiques. Comme le projet proposé est la première enquête prospective, randomisée et en double aveugle sur deux options thérapeutiques nettement différentes pour le traitement de la PAS, cette étude offrira l'occasion unique de les étudier de manière objective.

Tous les participants à l'étude recevront une antibiothérapie standard et des soins de soutien pour la péritonite bactérienne spontanée. Avant le dépistage, une paracentèse aura été effectuée et le liquide d'ascite résultant envoyé au laboratoire pour numération cellulaire et culture bactérienne. Les milieux de culture d'ascite seront inoculés au chevet du patient avec au moins 10 ml de liquide par récipient de culture. Une fois le diagnostic de SBP établi, le patient recevra un historique complet et un examen physique, des radiographies thoraciques et abdominales, un examen échographique du foie, y compris un examen Doppler des veines hépatiques, des artères et de la veine porte pour évaluer la thrombose, un laboratoire de sang périphérique tests comprenant une numération globulaire complète avec différentiel, chimie sérique standard et électrolytes, y compris l'azote uréique sanguin (BUN) et la créatinine, dosage du foie comprenant l'aspartate aminotransférase (AST), l'alanine aminotransférase (ALT), la phosphatase alcaline (ALP), total, direct, et la bilirubine indirecte, le temps de prothrombine (PT), le temps de thromboplastine partielle (PTT), le rapport international normalisé (INR), l'activité de la rénine plasmatique (PRA), le taux d'aldostérone sérique et le taux de peptide natriurétique cérébral (BNP). Les hémocultures périphériques seront obtenues de manière standard conformément aux protocoles institutionnels avec inoculation d'échantillons de sang et de fluides corporels directement dans le milieu de culture au chevet du patient et, de même, des hémocultures de la ligne centrale seront obtenues, le cas échéant. Les numérations globulaires complètes, la chimie du sérum et les panels hépatiques seront répétés au moins quotidiennement pendant les trois premiers jours après le diagnostic et au moins toutes les deux semaines par la suite jusqu'à 30 jours. Les niveaux de PRA, d'aldostérone et de BNP seront mesurés à l'entrée de l'étude et aux jours deux et trois du protocole, puis à nouveau au jour 30. La qualité de vie de base sera évaluée à l'inscription et à 30 jours. Si le sujet a consenti à la banque de tissus, des échantillons de sang, d'ascite et d'urine seront prélevés et préparés pour être conservés par le personnel de l'étude. Des échantillons de banque de tissus seront prélevés lors de l'inscription, 3 jours et à 30 jours de chaque sujet participant.

Après la paracentèse diagnostique initiale effectuée avant l'inscription, une paracentèse totale sera effectuée (si elle n'a pas été effectuée lors de la paracentèse initiale). Le remplacement du colloïde après la paracentèse initiale se fera avec le médicament à l'étude.

Une paracentèse thérapeutique supplémentaire ne sera effectuée qu'après le troisième jour du protocole d'étude. Le traitement diurétique sera poursuivi chez les patients présentant des problèmes cliniques de contrôle des fluides à la discrétion de l'équipe médicale. Cependant, l'utilisation de diurétiques pendant les trois premiers jours du protocole sera étroitement enregistrée par le personnel de l'étude. Tous les sujets seront soumis à un régime hyposodé, 2000 mg ou moins par jour. Tous les sujets non allergiques aux céphalosporines recevront du céfotaxime par voie intraveineuse selon un schéma posologique basé sur leur taux de créatinine sérique. Les patients allergiques ou sensibles aux céphalosporines recevront du méropénème selon un schéma posologique basé sur leur taux de créatinine sérique.

Si l'ascite ou les hémocultures développent des pathogènes bactériens spécifiques, l'antibiothérapie sera adaptée à l'antibiotique à spectre le plus étroit nécessaire pour une couverture adéquate, en fonction des sensibilités des organismes in vitro. Si une ascite est toujours présente, tous les sujets subiront une nouvelle paracentèse diagnostique 48 heures après le diagnostic pour répéter le comptage des cellules afin d'évaluer la réponse au traitement. Si l'ascite et les hémocultures sont négatives, la couverture antibiotique sera poursuivie pendant un total de 5 jours si la résolution clinique et biologique de l'infection est vérifiée. Si les sujets ne répondent pas au traitement initial tel que mesuré par les PMN d'ascite ne diminuant pas de 50 % après les 48 premières heures de traitement, le régime antibiotique sera modifié empiriquement par l'équipe médicale principale prenant en charge le patient. Une fois la résolution de l'infection établie, après 5 jours de traitement initial, tous les patients seront placés sous ciprofloxacine, 750 mg une fois par semaine pour la prophylaxie qui sera poursuivie indéfiniment. Si le patient est sensible ou allergique aux fluoroquinolones, le triméthoprime/sulfaméthoxazole 160/800 mg une fois par jour pendant 5 jours par semaine sera utilisé.

Les sujets randomisés pour recevoir un traitement avec de l'albumine humaine recevront un total de 1,5 g/kg d'albumine au moment de l'inscription et 1,0 g/kg le troisième jour du protocole de traitement. Pour maintenir l'insu, la pharmacie de recherche préparera la solution d'albumine à 25 % afin d'être identique en volume et en couleur au dextrane 70 grâce à l'utilisation d'un diluant de dextrose. En raison des différents schémas posologiques entre les deux bras de traitement de cette étude, des doses placebo équivolume de dextrose (5 %) seront administrées le deuxième jour lorsqu'une dose de traitement actif n'est pas programmée dans le bras albumine. Le dextrose sera utilisé pour éviter la charge sodique et l'augmentation potentielle du volume plasmatique léger associée à la perfusion saline.

Les sujets randomisés pour recevoir un traitement au dextran 70 le recevront sous forme de dose intraveineuse quotidienne pendant les trois jours du protocole de traitement. Une dose quotidienne totale de 1,0 g/kg sera administrée. Étant donné que le compromis hémodynamique est souvent retardé jusqu'à 48 heures après le diagnostic de PAS, l'administration quotidienne de dextran-70, au lieu d'un schéma posologique à dose unique, est une meilleure stratégie de traitement pharmacocinétique pour traiter l'état hémodynamique qui se détériore progressivement et qui est impliqué dans la progression de la maladie. SBP à HRS. Chez l'homme normal, 45 à 60 % de la dose perfusée de dextran-70 sont récupérés dans l'urine dans les 48 heures et la demi-vie d'élimination est d'environ 24 heures. Comme indiqué ci-dessus, afin de préserver l'insu, le traitement à l'albumine, au placebo et au dextran 70 sera tous équivolume et visuellement impossible à distinguer. Un additif multivitaminique intraveineux sera utilisé dans la solution de dextran afin de s'assurer que les solutions de dextran à 6 % et d'albumine à 25 % sont de la même couleur. Ce diluant multivitaminé a été utilisé avec succès dans le même but dans d'autres études en aveugle à l'UVAHS sans effets indésirables ni avantages connus associés au composant multivitaminé.