Klinisk, inflammatorisk og økonomisk effekt av Dextran 70 i behandling av spontan bakteriell peritonitt

Alle pasienter innlagt ved University of Virginia Health-systemet som har klinisk eller patologisk definert cirrhose, laboratoriebevis i samsvar med spontan bakteriell peritonitt og klinisk eller radiologisk tilgjengelig ascites vil bli screenet for deltakelse i denne prospektive, randomiserte, dobbeltblindede, kontrollerte studien. Alle pasienter som godtar å delta vil bli behandlet med standardbehandling antibiotika og støttende terapi og vil bli randomisert til ett av to behandlingsregimer. Behandlingsarm en vil bestå av humant albumin, 1,5 g/kg intravenøst ​​administrert ved registreringstidspunktet og 1,0 g/kg administrert på dag tre etter innrullering. Behandlingsarm to vil bestå av dekstran 70, 1,0 g/kg intravenøst ​​daglig i tre dager. Under separat informert samtykke fra den terapeutiske delen av studien, vil alle deltakere bli tilbudt registrering i vevslageret og databasen for potensielle resultater. Ved samtykke til registrering i depotet og databasen, vil serum, ascites og urin bli samlet inn fra deltakende forsøkspersoner for lagring og fremtidig evaluering av inflammatoriske og patofysiologiske faktorer som bidrar til sykelighet og dødelighet av SBP og HRS. Prospektivt innsamlede kliniske data og utfallsdata vil bli registrert i en evigvarende elektronisk database for fremtidige omfattende utfall og translasjonsstudier. Deltagelse i verken vevslageret eller evigvarende klinisk database vil ikke være obligatorisk for å melde seg inn i de terapeutiske eller profylakseutprøvingene. På samme måte kan forsøkspersoner velge å ikke bli registrert i verken databasen eller vevslageret.

Omfattende behandlingskostnader som påløper i begge behandlingsarmene vil bli samlet inn prospektivt av studiepersonell og brukt til å utføre en formell kostnadseffektivitetsanalyse. Mikrokostnadsalgoritmer vil bli brukt for å utlede direkte behandlings- og sykehuskostnader for de to behandlingsarmene. Etter at datainnsamlingen er fullført, sammen med den primære statistiske analysen, vil det bli utført en undergruppeanalyse for bedre å avklare om fordelene ved en av behandlingsarmene er begrenset til høyrisikopasienter eller andre spesifikke pasientunderpopulasjoner. Siden det foreslåtte prosjektet er den første prospektive, randomiserte, dobbeltblindede undersøkelsen av to markant forskjellige terapeutiske alternativer for behandling av SBP, vil denne studien tilby den unike muligheten til å studere dem på en objektiv måte.

Alle deltakere i studien vil motta standardbehandling antibiotikabehandling og støttebehandling for spontan bakteriell peritonitt. Før screening vil en paracentese ha blitt utført og den resulterende ascitesvæsken sendt til laboratoriet for celletall og bakteriekultur. Ascites-kulturmedier vil bli inokulert ved sengen med minst 10 ml væske per kulturbeholder. Når diagnosen SBP er etablert, vil pasienten motta en fullstendig anamnese og fysisk undersøkelse, røntgenbilder av brystet og magen, ultralydundersøkelse av leveren inkludert dopplerundersøkelse av levervenene, arteriene og portvenen for å evaluere for trombose, perifert blodlaboratorium testing inkludert en fullstendig blodtelling med differensial, standard serumkjemi og elektrolytter inkludert blod urea nitrogen (BUN) og kreatinin, leverpanel analyse inkludert aspartat aminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (ALP), total, direkte, og indirekte bilirubin, protrombintid (PT), partiell tromboplastintid (PTT), internasjonalt normalisert forhold (INR), plasmareninaktivitet (PRA), serumaldosteronnivå og nivå av natriuretisk peptid i hjernen (BNP). Perifere blodkulturer vil bli oppnådd på standardmåte i henhold til institusjonelle protokoller med inokulering av blod- og kroppsvæskeprøver direkte inn i dyrkingsmedier ved sengen, og på samme måte vil sentrallinjeblodkulturer bli oppnådd hvis det er aktuelt. Fullstendig blodcelletall, serumkjemi og leverpaneler vil bli gjentatt minst daglig de første tre dagene etter diagnosen og minst annenhver uke deretter inntil 30 dager. Nivåer av PRA, aldosteron og BNP vil bli målt ved studiestart og på dag to og tre i protokollen, og igjen på dag 30. Baseline livskvalitet vil bli vurdert ved innskrivning og ved 30 dager. Hvis forsøkspersonen har samtykket til vevsbanking, vil prøver av blod, ascites og urin bli samlet inn og klargjort for lagring av studiepersonell. Vevsbankprøver vil bli samlet inn ved påmelding, 3 dager og 30 dager fra hvert deltakende emne.

Etter initial diagnostisk paracentese utført før innmelding, vil total paracentese utføres (hvis ikke gjort på den innledende paracentese). Kolloiderstatning etter den første paracentese vil være med studiemedisinen.

Ytterligere terapeutisk paracentese vil ikke bli utført før etter dag tre i studieprotokollen. Diuretikabehandling vil bli videreført hos pasienter med kliniske væskekontrollproblemer etter det medisinske teamets skjønn. Imidlertid vil vanndrivende bruk i løpet av de tre første dagene av protokollen bli nøye registrert av studiepersonell. Alle forsøkspersoner vil bli satt på natriumbegrenset diett, 2000 mg eller mindre per dag. Alle personer som ikke er allergiske mot cefalosporiner vil få intravenøs cefotaxim i henhold til et doseringsregime basert på serumkreatininnivået. Pasienter med allergi eller følsomhet overfor cefalosporiner vil få meropenem i henhold til et doseringsregime basert på serumkreatininnivået.

Hvis ascites eller blodkulturer vokser spesifikke bakterielle patogener, vil antibiotikabehandlingen bli skreddersydd til det smaleste spekteret av antibiotika som er nødvendig for tilstrekkelig dekning, basert på in vitro-organismers mottakelighet. Hvis ascites fortsatt er tilstede, vil alle forsøkspersonene ha en gjentatt diagnostisk paracentese 48 timer etter diagnosen for gjentakelse av celletall for å vurdere respons på terapi. Hvis ascites og blodkulturer er negative, vil antibiotikadekningen fortsette i totalt 5 dager hvis klinisk og laboratoriemessig oppløsning av infeksjonen er bekreftet. Hvis forsøkspersonene ikke responderer på innledende behandling målt ved ascites PMN som ikke avtar med 50 % etter de første 48 timene av behandlingen, vil antibiotikakuren bli modifisert empirisk av det primære medisinske teamet som tar seg av pasienten. Når opphør av infeksjonen er etablert, etter 5 dager med innledende behandling, vil alle pasienter bli satt på ciprofloksacin, 750 mg én gang ukentlig for profylakse som vil fortsette på ubestemt tid. Dersom pasienten er sensitiv eller allergisk overfor fluorokinoloner, vil trimetoprim/sulfametoksazol 160/800 mg én gang daglig i 5 dager i uken brukes.

Pasienter som er randomisert til behandling med humant albumin vil få totalt 1,5 g/kg albumin ved registreringstidspunktet og 1,0 g/kg på dag tre av behandlingsprotokollen. For å opprettholde blendingen vil forskningsapoteket tilberede 25 % albuminløsningen for å være identisk i volum og farge med dextran 70 ved bruk av et dekstrosefortynningsmiddel. På grunn av de ulike doseringsplanene mellom de to behandlingsarmene i denne studien, vil likevolum placebodoser av dekstrose (5 %) gis på dag to når en aktiv behandlingsdose ikke er planlagt i albuminarmen. Dekstrose vil bli brukt for å unngå natriummengden og potensiell mild plasmavolumekspansjon forbundet med saltvannsinfusjon.

Pasienter som er randomisert til behandling med dextran 70 vil motta den som en daglig intravenøs dose i de tre dagene av behandlingsprotokollen. En total daglig dose på 1,0 g/kg vil bli administrert. Fordi det hemodynamiske kompromisset ofte er forsinket med opptil 48 timer etter diagnosen SBP, er daglig dosering av dextran-70, i stedet for et enkeltdoseregime, en bedre farmakokinetisk behandlingsstrategi for å håndtere den gradvis forverrede hemodynamiske statusen som er involvert med progresjon av SBP til HRS. Hos normale mennesker gjenfinnes 45-60 % av den infunderte dosen av dekstran-70 i urinen innen 48 timer, og eliminasjonshalveringstiden er omtrent 24 timer. Som nevnt ovenfor, for å bevare blinding, vil albumin-, placebo- og dextran 70-behandlingen alle være likevolum og visuelt umulig å skille. Et intravenøst ​​multivitamintilsetningsstoff vil bli brukt i dekstranoppløsningen for å sikre at 6 % dekstran og 25 % albuminløsninger har samme farge. Dette multivitaminfortynningsmiddelet har blitt brukt med suksess til samme formål i andre blindede studier ved UVAHS uten bivirkninger eller kjente fordeler forbundet med multivitaminkomponenten.