Impatto clinico, infiammatorio ed economico del destrano 70 nel trattamento della peritonite batterica spontanea

Tutti i pazienti ammessi al sistema sanitario dell'Università della Virginia che presentano cirrosi clinicamente o patologicamente definita, prove di laboratorio coerenti con peritonite batterica spontanea e ascite accessibile clinicamente o radiologicamente saranno sottoposti a screening per la partecipazione a questo studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco e controllato. Tutti i pazienti che accetteranno di partecipare saranno trattati con lo standard di cura antibiotico e terapia di supporto e saranno randomizzati a uno dei due regimi di trattamento. Il primo braccio di trattamento consisterà in albumina umana, 1,5 g/kg somministrata per via endovenosa al momento dell'arruolamento e 1,0 g/kg somministrata il terzo giorno dopo l'arruolamento. Il secondo braccio di trattamento consisterà in destrano 70, 1,0 g/kg per via endovenosa al giorno per tre giorni. In base al consenso informato separato dalla parte terapeutica dello studio, a tutti i partecipanti verrà offerto l'arruolamento nel repository dei tessuti e nel database dei risultati potenziali. Previo consenso all'iscrizione al repository e al database, il siero, l'ascite e l'urina saranno raccolti dai soggetti partecipanti per l'archiviazione e la futura valutazione dei fattori infiammatori e fisiopatologici che contribuiscono alla morbilità e alla mortalità di SBP e HRS. I dati clinici e sugli esiti raccolti in modo prospettico saranno registrati in un database elettronico perpetuo per futuri esiti completi e studi traslazionali. La partecipazione al deposito dei tessuti o al database clinico perpetuo non sarà obbligatoria per iscriversi agli studi terapeutici o di profilassi. Allo stesso modo, i soggetti possono scegliere di non essere arruolati né nel database né nell'archivio dei tessuti.

I costi di trattamento completi sostenuti in entrambi i bracci di trattamento saranno raccolti in modo prospettico dal personale dello studio e utilizzati per eseguire un'analisi formale del rapporto costo-efficacia. Verranno utilizzati algoritmi di micro-costing per derivare i costi diretti di trattamento e ospedalizzazione per i due bracci di trattamento. Al termine della raccolta dei dati, insieme all'analisi statistica primaria, verrà eseguita un'analisi per sottogruppi per chiarire meglio se il beneficio di uno dei due bracci di trattamento è limitato ai pazienti ad alto rischio o ad altre specifiche sottopopolazioni di pazienti. Poiché il progetto proposto è la prima indagine prospettica, randomizzata, in doppio cieco su due opzioni terapeutiche marcatamente diverse per il trattamento della SBP, questo studio offrirà l'opportunità unica di studiarle in modo obiettivo.

Tutti i partecipanti allo studio riceveranno una terapia antibiotica standard e cure di supporto per la peritonite batterica spontanea. Prima dello screening, sarà stata eseguita una paracentesi e il liquido ascitico risultante inviato al laboratorio per il conteggio delle cellule e la coltura batterica. I terreni di coltura dell'ascite saranno inoculati al letto del paziente con almeno 10 ml di fluido per contenitore di coltura. Una volta stabilita la diagnosi di SBP, il paziente riceverà una storia completa e un esame fisico, radiografie toraciche e addominali, esame ecografico del fegato compreso l'esame Doppler delle vene epatiche, delle arterie e della vena porta per valutare la trombosi, laboratorio di sangue periferico test compreso un emocromo completo con differenziale, chimica standard del siero ed elettroliti inclusi azoto ureico nel sangue (BUN) e creatinina, analisi del pannello epatico che include aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (ALP), totale, diretto, e bilirubina indiretta, tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale (PTT), rapporto internazionale normalizzato (INR), attività della renina plasmatica (PRA), livello sierico di aldosterone e livello di peptide natriuretico cerebrale (BNP). Le emocolture periferiche saranno ottenute in modo standard secondo i protocolli istituzionali con l'inoculazione di campioni di sangue e fluidi corporei direttamente nei terreni di coltura al capezzale e, allo stesso modo, saranno ottenute emocolture della linea centrale, se applicabile. La conta completa delle cellule del sangue, la chimica del siero e i pannelli epatici verranno ripetuti almeno quotidianamente per i primi tre giorni dopo la diagnosi e successivamente almeno ogni due settimane fino a 30 giorni. I livelli di PRA, aldosterone e BNP saranno misurati all'ingresso nello studio e nei giorni due e tre nel protocollo, e di nuovo al giorno 30. La qualità della vita di base sarà valutata all'arruolamento ea 30 giorni. Se il soggetto ha acconsentito alla conservazione dei tessuti, i campioni di sangue, ascite e urina saranno raccolti e preparati per la conservazione dal personale dello studio. I campioni di banche di tessuti saranno raccolti all'arruolamento, 3 giorni ea 30 giorni da ciascun soggetto partecipante.

Dopo la paracentesi diagnostica iniziale eseguita prima dell'arruolamento, verrà eseguita la paracentesi totale (se non eseguita sulla paracentesi iniziale). La sostituzione del colloide dopo la paracentesi iniziale avverrà con il farmaco oggetto dello studio.

Ulteriori paracentesi terapeutiche non verranno eseguite fino a dopo il terzo giorno del protocollo di studio. La terapia diuretica continuerà nei pazienti con problemi clinici di controllo dei fluidi a discrezione del team medico. Tuttavia, l'uso di diuretici durante i primi tre giorni del protocollo sarà strettamente registrato dal personale dello studio. Tutti i soggetti saranno sottoposti a una dieta a basso contenuto di sodio, 2000 mg o meno al giorno. Tutti i soggetti non allergici alle cefalosporine riceveranno cefotaxime per via endovenosa secondo un regime di dosaggio basato sul loro livello di creatinina sierica. I pazienti con allergie o sensibilità alle cefalosporine riceveranno meropenem secondo un regime di dosaggio basato sul loro livello di creatinina sierica.

Se l'ascite o le emocolture sviluppano patogeni batterici specifici, la terapia antibiotica sarà adattata all'antibiotico a spettro più ristretto necessario per una copertura adeguata, sulla base della suscettibilità dell'organismo in vitro. Se è ancora presente ascite, tutti i soggetti avranno una paracentesi diagnostica ripetuta a 48 ore dopo la diagnosi per la ripetizione della conta cellulare per valutare la risposta alla terapia. Se l'ascite e le emocolture sono negative, la copertura antibiotica verrà proseguita per un totale di 5 giorni se è verificata la risoluzione clinica e laboratoristica dell'infezione. Se i soggetti non rispondono alla terapia iniziale misurata dall'ascite, i PMN non diminuiscono del 50% dopo le prime 48 ore di trattamento, il regime antibiotico sarà modificato empiricamente dall'équipe medica primaria che si prende cura del paziente. Una volta stabilita la risoluzione dell'infezione, dopo 5 giorni di terapia iniziale, tutti i pazienti verranno sottoposti a ciprofloxacina, 750 mg una volta alla settimana per la profilassi che verrà continuata a tempo indeterminato. Se il paziente è sensibile o allergico ai fluorochinoloni, verrà utilizzato trimetoprim/sulfametossazolo 160/800 mg una volta al giorno per 5 giorni a settimana.

I soggetti randomizzati al trattamento con albumina umana riceveranno un totale di 1,5 g/kg di albumina al momento dell'arruolamento e 1,0 g/kg il terzo giorno del protocollo di trattamento. Per mantenere l'accecamento, la farmacia di ricerca preparerà la soluzione di albumina al 25% in modo che sia identica per volume e colore al destrano 70 mediante l'uso di un diluente destrosio. A causa dei diversi schemi di dosaggio tra i due bracci di trattamento in questo studio, il secondo giorno verranno somministrate dosi di placebo equivolume di destrosio (5%) quando una dose di trattamento attivo non è programmata nel braccio dell'albumina. Il destrosio verrà utilizzato per evitare il carico di sodio e la potenziale lieve espansione del volume plasmatico associati all'infusione di soluzione salina.

I soggetti randomizzati al trattamento con destrano 70 lo riceveranno come dose giornaliera per via endovenosa per i tre giorni del protocollo di trattamento. Verrà somministrata una dose giornaliera totale di 1,0 g/kg. Poiché la compromissione emodinamica è spesso ritardata fino a 48 ore dopo la diagnosi di SBP, la somministrazione giornaliera di destrano-70, invece di un regime a dose singola, è una migliore strategia di trattamento farmacocinetico per affrontare il progressivo peggioramento dello stato emodinamico coinvolto con la progressione della da SBP a HRS. Nell'uomo normale, il 45-60% della dose infusa di destrano-70 viene recuperato nelle urine entro 48 ore e l'emivita di eliminazione è di circa 24 ore. Come affermato sopra, al fine di preservare l'accecamento, il trattamento con albumina, placebo e destrano 70 saranno tutti equivolumi e visivamente indistinguibili. Verrà utilizzato un additivo multivitaminico per via endovenosa nella soluzione di destrano per garantire che le soluzioni di destrano al 6% e albumina al 25% siano dello stesso colore. Questo diluente multivitaminico è stato utilizzato con successo per lo stesso scopo in altri studi in cieco presso UVAHS senza eventi avversi o benefici noti associati al componente multivitaminico.