Impacto Clínico, Inflamatório e Econômico do Dextrano 70 no Tratamento da Peritonite Bacteriana Espontânea

Todos os pacientes internados no sistema de saúde da Universidade da Virgínia que apresentam cirrose clínica ou patologicamente definida, evidências laboratoriais consistentes com peritonite bacteriana espontânea e ascite clinicamente ou radiologicamente acessível serão selecionados para participação neste estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado. Todos os pacientes que concordarem em participar serão tratados com antibióticos padrão e terapia de suporte e serão randomizados para um dos dois regimes de tratamento. O braço de tratamento um consistirá em albumina humana, 1,5 g/kg administrado por via intravenosa no momento da inscrição e 1,0 g/kg administrado no terceiro dia após a inscrição. O braço de tratamento dois consistirá em dextran 70, 1,0 g/kg por via intravenosa diariamente durante três dias. Sob consentimento informado separado da parte terapêutica do estudo, será oferecido a todos os participantes a inscrição no repositório de tecidos e no banco de dados de resultados prospectivos. Mediante consentimento para inscrição no repositório e no banco de dados, soro, ascite e urina serão coletados dos participantes para armazenamento e avaliação futura de fatores inflamatórios e fisiopatológicos que contribuem para a morbidade e mortalidade de SBP e HRS. Os dados clínicos e de resultados coletados prospectivamente serão registrados em um banco de dados eletrônico perpétuo para futuros resultados abrangentes e estudos translacionais. A participação no repositório de tecidos ou no banco de dados clínico perpétuo não será obrigatória para inscrição nos ensaios terapêuticos ou profiláticos. Da mesma forma, os indivíduos podem optar por não serem inscritos no banco de dados ou no repositório de tecidos.

Os custos abrangentes de tratamento incorridos em ambos os braços de tratamento serão coletados prospectivamente pela equipe do estudo e usados ​​para realizar uma análise formal de custo-efetividade. Algoritmos de microcusto serão usados ​​para derivar tratamento direto e custos de hospitalização para os dois braços de tratamento. Após a conclusão da coleta de dados, juntamente com a análise estatística primária, uma análise de subgrupo será realizada para esclarecer melhor se o benefício de qualquer braço de tratamento é limitado a pacientes de alto risco ou outras subpopulações específicas de pacientes. Como o projeto proposto é a primeira investigação prospectiva, randomizada e duplo-cega de duas opções terapêuticas marcadamente diferentes para o tratamento da PBE, este estudo oferecerá a oportunidade única de estudá-las de maneira objetiva.

Todos os participantes do estudo receberão terapia antibiótica padrão e cuidados de suporte para peritonite bacteriana espontânea. Antes da triagem, uma paracentese será realizada e o líquido ascítico resultante será enviado ao laboratório para contagem de células e cultura bacteriana. Os meios de cultura de ascite serão inoculados à beira do leito com pelo menos 10ml de fluido por recipiente de cultura. Uma vez estabelecido o diagnóstico de PBE, o paciente receberá uma história completa e exame físico, radiografias de tórax e abdome, ultrassonografia do fígado, incluindo exame Doppler das veias hepáticas, artérias e veia porta para avaliar trombose, laboratório de sangue periférico testes incluindo hemograma completo com diferencial, química sérica padrão e eletrólitos, incluindo nitrogênio ureico no sangue (BUN) e creatinina, ensaio de painel hepático incluindo aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (ALP), total, direto, e bilirrubina indireta, tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial (PTT), razão normalizada internacional (INR), atividade de renina plasmática (PRA), nível sérico de aldosterona e nível de peptídeo natriurético cerebral (BNP). Hemoculturas periféricas serão obtidas de maneira padrão de acordo com protocolos institucionais com inoculação de sangue e amostras de fluidos corporais diretamente no meio de cultura à beira do leito e, da mesma forma, hemoculturas de linha central serão obtidas, se aplicável. Contagens completas de células sanguíneas, química sérica e painéis hepáticos serão repetidos pelo menos diariamente durante os primeiros três dias após o diagnóstico e pelo menos a cada duas semanas até 30 dias. Os níveis de PRA, aldosterona e BNP serão medidos na entrada do estudo e nos dias dois e três do protocolo, e novamente no dia 30. A qualidade de vida da linha de base será avaliada na inscrição e em 30 dias. Se o sujeito consentir com o banco de tecidos, amostras de sangue, ascite e urina serão coletadas e preparadas para armazenamento pelo pessoal do estudo. Amostras de bancos de tecidos serão coletadas na inscrição, 3 dias e 30 dias de cada sujeito participante.

Após a paracentese diagnóstica inicial realizada antes da inscrição, a paracentese total será realizada (se não for realizada na paracentese inicial). A substituição do coloide após a paracentese inicial será com o medicamento do estudo.

Outras paracenteses terapêuticas não serão realizadas até depois do terceiro dia do protocolo do estudo. A terapia diurética será continuada em pacientes com problemas clínicos de controle de fluidos a critério da equipe médica. No entanto, o uso de diuréticos durante os primeiros três dias do protocolo será registrado de perto pelo pessoal do estudo. Todos os indivíduos serão colocados em dieta com restrição de sódio, 2.000 mg ou menos por dia. Todos os indivíduos não alérgicos a cefalosporinas receberão cefotaxima intravenosa de acordo com um regime de dosagem baseado em seu nível de creatinina sérica. Pacientes com alergias ou sensibilidades a cefalosporinas receberão meropenem de acordo com um regime de dosagem baseado em seu nível de creatinina sérica.

Se ascite ou hemoculturas desenvolverem patógenos bacterianos específicos, a antibioticoterapia será adaptada para o antibiótico de espectro mais estreito necessário para uma cobertura adequada, com base nas suscetibilidades in vitro do organismo. Se alguma ascite ainda estiver presente, todos os indivíduos terão uma paracentese diagnóstica repetida 48 horas após o diagnóstico para repetição da contagem de células para avaliar a resposta à terapia. Se ascite e hemoculturas forem negativas, a cobertura antibiótica será mantida por um total de 5 dias se for verificada a resolução clínica e laboratorial da infecção. Se os indivíduos não responderem à terapia inicial, conforme medido pelos PMNs de ascite, não diminuindo em 50% após as primeiras 48 horas de tratamento, o esquema antibiótico será modificado empiricamente pela equipe médica principal que cuida do paciente. Uma vez estabelecida a resolução da infecção, após 5 dias de terapia inicial, todos os pacientes serão colocados em ciprofloxacina, 750 mg uma vez por semana para profilaxia, que será continuada indefinidamente. Se o paciente for sensível ou alérgico a fluoroquinolonas, será usado trimetoprim/sulfametoxazol 160/800 mg uma vez ao dia durante 5 dias por semana.

Os indivíduos randomizados para tratamento com albumina humana receberão um total de 1,5 g/kg de albumina no momento da inscrição e 1,0 g/kg no terceiro dia do protocolo de tratamento. Para manter o cegamento, a farmácia de pesquisa preparará a solução de albumina a 25% para ser idêntica em volume e cor ao dextrano 70 por meio do uso de um diluente de dextrose. Devido aos diferentes esquemas de dosagem entre os dois braços de tratamento neste estudo, doses equivalentes de placebo de dextrose (5%) serão administradas no segundo dia, quando uma dose de tratamento ativo não estiver programada no braço de albumina. A dextrose será usada para evitar a carga de sódio e a potencial expansão leve do volume plasmático associada à infusão de solução salina.

Indivíduos randomizados para tratamento com dextran 70 irão recebê-lo como uma dose intravenosa diária durante os três dias do protocolo de tratamento. Será administrada uma dose diária total de 1,0 g/kg. Como o comprometimento hemodinâmico geralmente é retardado em até 48 horas após o diagnóstico de PBE, a dosagem diária de dextran-70, em vez de um regime de dose única, é uma melhor estratégia de tratamento farmacocinético para abordar a piora gradual do estado hemodinâmico envolvido com a progressão da doença SBP para HRS. Em humanos normais, 45-60% da dose infundida de dextran-70 é recuperada na urina em 48 horas e a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 24 horas. Conforme declarado acima, a fim de preservar a cegueira, o tratamento com albumina, placebo e dextrano 70 serão todos equivolumes e visualmente indistinguíveis. Um aditivo multivitamínico intravenoso será utilizado na solução de dextran para garantir que as soluções de 6% de dextran e 25% de albumina sejam da mesma cor. Este diluente multivitamínico foi usado com sucesso para o mesmo propósito em outros estudos cegos no UVAHS sem eventos adversos ou benefícios conhecidos associados ao componente multivitamínico.