Klinisk, inflammatorisk og økonomisk effekt af Dextran 70 til behandling af spontan bakteriel peritonitis

Alle patienter indlagt på University of Virginia Health-systemet, som har klinisk eller patologisk defineret cirrose, laboratoriebeviser i overensstemmelse med spontan bakteriel peritonitis og klinisk eller radiologisk tilgængelig ascites, vil blive screenet for deltagelse i dette prospektive, randomiserede, dobbeltblindede, kontrollerede forsøg. Alle patienter, der accepterer at deltage, vil blive behandlet med standardbehandling med antibiotika og understøttende terapi og vil blive randomiseret til en af ​​to behandlingsregimer. Behandlingsarm 1 vil bestå af humant albumin, 1,5 g/kg intravenøst ​​administreret på tidspunktet for indskrivning og 1,0 g/kg administreret på dag tre efter indskrivning. Behandlingsarm to vil bestå af dextran 70, 1,0 g/kg intravenøst ​​dagligt i tre dage. Under særskilt informeret samtykke fra den terapeutiske del af undersøgelsen vil alle deltagere blive tilbudt tilmelding til vævsdepotet og databasen over potentielle resultater. Efter samtykke til at tilmelde sig depotet og databasen, vil serum, ascites og urin blive indsamlet fra deltagende forsøgspersoner til opbevaring og fremtidig evaluering af inflammatoriske og patofysiologiske faktorer, der bidrager til morbiditeten og dødeligheden af ​​SBP og HRS. Prospektivt indsamlede kliniske data og udfaldsdata vil blive registreret i en evig elektronisk database til fremtidige omfattende resultater og translationelle undersøgelser. Deltagelse i enten vævsdepotet eller den evige kliniske database vil ikke være obligatorisk for at blive tilmeldt de terapeutiske eller profylakseforsøg. På samme måde kan forsøgspersoner vælge ikke at blive tilmeldt hverken databasen eller vævsdepotet.

Omfattende behandlingsomkostninger i begge behandlingsarme vil blive indsamlet prospektivt af undersøgelsens personale og brugt til at udføre en formel omkostningseffektivitetsanalyse. Mikroomkostningsalgoritmer vil blive brugt til at udlede direkte behandlings- og indlæggelsesomkostninger for de to behandlingsarme. Når dataindsamlingen er afsluttet, vil der sammen med den primære statistiske analyse blive udført en undergruppeanalyse for bedre at afklare, om fordelene ved enten behandlingsarme er begrænset til højrisikopatienter eller andre specifikke patientunderpopulationer. Da det foreslåede projekt er den første prospektive, randomiserede, dobbeltblindede undersøgelse af to markant forskellige terapeutiske muligheder for behandling af SBP, vil denne undersøgelse tilbyde den unikke mulighed for at studere dem på en objektiv måde.

Alle deltagere i undersøgelsen vil modtage standardbehandling med antibiotika og støttende behandling for spontan bakteriel peritonitis. Forud for screening vil en paracentese være blevet udført, og den resulterende ascitiske væske sendt til laboratoriet til celletælling og bakteriekultur. Ascites-kulturmedier vil blive podet ved sengen med mindst 10 ml væske pr. dyrkningsbeholder. Når diagnosen SBP er etableret, vil patienten modtage en komplet anamnese og fysisk undersøgelse, røntgenbilleder af thorax og abdominal, ultralydsundersøgelse af leveren inklusive dopplerundersøgelse af levervenerne, arterierne og portvenen for at evaluere for trombose, perifert blodlaboratorium test inklusive en komplet blodtælling med differentiel, standard serumkemi og elektrolytter inklusive blodurinstofnitrogen (BUN) og kreatinin, leverpanelanalyse inklusive aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (ALP), total, direkte, og indirekte bilirubin, protrombintid (PT), partiel tromboplastintid (PTT), internationalt normaliseret forhold (INR), plasmareninaktivitet (PRA), serumaldosteronniveau og hjernenatriuretiske peptid (BNP) niveau. Perifere blodkulturer vil blive opnået på standardmåde i henhold til institutionelle protokoller med inokulering af blod- og kropsvæskeprøver direkte i dyrkningsmedier ved sengekanten, og tilsvarende vil der blive opnået centrallinjeblodkulturer, hvis det er relevant. Fuldstændig blodcelletælling, serumkemi og leverpaneler vil blive gentaget mindst dagligt i de første tre dage efter diagnosen og mindst hver anden uge derefter indtil 30 dage. Niveauer af PRA, aldosteron og BNP vil blive målt ved studiestart og på dag to og tre i protokollen og igen på dag 30. Baseline livskvalitet vil blive vurderet ved indskrivning og efter 30 dage. Hvis forsøgspersonen har givet samtykke til vævsbanking, vil prøver af blod, ascites og urin blive indsamlet og klargjort til opbevaring af undersøgelsespersonalet. Vævsbankprøver vil blive indsamlet ved tilmelding, 3 dage og 30 dage fra hvert deltagende emne.

Efter indledende diagnostisk paracentese udført før indskrivning, vil total paracentese blive udført (hvis ikke udført på den indledende paracentese). Kolloiderstatning efter den indledende paracentese vil være med undersøgelseslægemidlet.

Yderligere terapeutisk paracentese vil ikke blive udført før efter dag tre i undersøgelsesprotokollen. Diuretikabehandling vil blive fortsat hos patienter med kliniske væskekontrolproblemer efter det medicinske teams skøn. Diuretikabrug i de første tre dage af protokollen vil dog blive nøje registreret af undersøgelsens personale. Alle forsøgspersoner vil blive sat på natrium-begrænset diæt, 2000 mg eller mindre om dagen. Alle forsøgspersoner, der ikke er allergiske over for cephalosporiner, vil modtage intravenøs cefotaxim i henhold til et doseringsregime baseret på deres serumkreatininniveau. Patienter med allergi eller følsomhed over for cephalosporiner vil modtage meropenem i henhold til en doseringsregime baseret på deres serumkreatininniveau.

Hvis ascites eller blodkulturer vokser specifikke bakterielle patogener, vil antibiotikabehandling blive skræddersyet til det snævreste spektrum antibiotikum, der er nødvendigt for tilstrækkelig dækning, baseret på in vitro-organismers modtagelighed. Hvis der stadig er ascites til stede, vil alle forsøgspersoner have en gentagen diagnostisk paracentese 48 timer efter diagnosen for gentagelse af celletællinger for at vurdere respons på terapi. Hvis ascites og blodkulturer er negative, fortsættes antibiotikadækningen i i alt 5 dage, hvis klinisk og laboratoriemæssig opløsning af infektionen er verificeret. Hvis forsøgspersoner ikke reagerer på den indledende behandling målt ved ascites PMN, der ikke falder med 50 % efter de første 48 timers behandling, vil antibiotikakuren blive modificeret empirisk af det primære medicinske team, der tager sig af patienten. Når en opløsning af infektionen er etableret, efter 5 dages indledende behandling, vil alle patienter blive sat på ciprofloxacin, 750 mg en gang om ugen til profylakse, som vil blive fortsat på ubestemt tid. Hvis patienten er følsom eller allergisk over for fluorquinoloner, vil trimethoprim/sulfamethoxazol 160/800 mg én gang dagligt i 5 dage om ugen blive brugt.

Forsøgspersoner, der er randomiseret til behandling med humant albumin, vil modtage i alt 1,5 g/kg albumin på indskrivningstidspunktet og 1,0 g/kg på dag tre i behandlingsprotokollen. For at opretholde blinding vil forskningsapoteket forberede 25% albuminopløsningen for at være identisk i volumen og farve med dextran 70 ved brug af et dextrosefortynder. På grund af de forskellige doseringsskemaer mellem de to behandlingsarme i denne undersøgelse, vil ækvivolumen placebo doser af dextrose (5%) blive givet på dag to, når en aktiv behandlingsdosis ikke er planlagt i albuminarmen. Dextrose vil blive brugt for at undgå natriumbelastningen og potentiel mild plasmavolumenudvidelse forbundet med saltvandsinfusion.

Forsøgspersoner, der er randomiseret til behandling med dextran 70, vil modtage det som en daglig intravenøs dosis i de tre dage, som behandlingsprotokollen varer. En samlet daglig dosis på 1,0 g/kg vil blive administreret. Fordi det hæmodynamiske kompromittering ofte er forsinket med op til 48 timer efter diagnosen SBP, er daglig dosering af dextran-70 i stedet for et enkelt dosisregime en bedre farmakokinetisk behandlingsstrategi til at imødegå den gradvist forværrede hæmodynamiske status, der er forbundet med progressionen af SBP til HRS. Hos normale mennesker genfindes 45-60 % af den infunderede dosis af dextran-70 i urinen inden for 48 timer, og eliminationshalveringstiden er ca. 24 timer. Som nævnt ovenfor vil albumin-, placebo- og dextran 70-behandlingen alle være ensartet volumen og visuelt ude af skel. Et intravenøst ​​multivitamintilsætningsstof vil blive brugt i dextranopløsningen for at sikre, at 6% dextran og 25% albuminopløsningerne er af samme farve. Dette multivitaminfortynder er blevet brugt med succes til samme formål i andre blindede undersøgelser ved UVAHS uden bivirkninger eller kendte fordele forbundet med multivitaminkomponenten.