Klinische, entzündliche und wirtschaftliche Auswirkungen von Dextran 70 bei der Behandlung von spontaner bakterieller Peritonitis

Alle in das Gesundheitssystem der Universität von Virginia aufgenommenen Patienten mit klinisch oder pathologisch definierter Zirrhose, Laborbefunden, die mit einer spontanen bakteriellen Peritonitis übereinstimmen, und klinisch oder radiologisch zugänglichem Aszites werden auf die Teilnahme an dieser prospektiven, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie untersucht. Alle Patienten, die einer Teilnahme zustimmen, werden mit dem Standard der Behandlung mit Antibiotika und einer unterstützenden Therapie behandelt und werden randomisiert einem von zwei Behandlungsschemata zugewiesen. Behandlungsarm 1 besteht aus Humanalbumin, 1,5 g/kg intravenös verabreicht zum Zeitpunkt der Aufnahme und 1,0 g/kg am Tag drei nach der Aufnahme. Behandlungsarm zwei besteht aus Dextran 70, 1,0 g/kg täglich intravenös für drei Tage. Unter separater Einverständniserklärung des therapeutischen Teils der Studie wird allen Teilnehmern die Aufnahme in das Geweberepositorium und die Datenbank für voraussichtliche Ergebnisse angeboten. Nach Zustimmung zur Aufnahme in das Repository und die Datenbank werden Serum, Aszites und Urin von teilnehmenden Probanden zur Aufbewahrung und zukünftigen Bewertung von entzündlichen und pathophysiologischen Faktoren gesammelt, die zur Morbidität und Mortalität von SBP und HRS beitragen. Prospektiv gesammelte klinische Daten und Ergebnisdaten werden in einer ununterbrochenen elektronischen Datenbank für zukünftige umfassende Ergebnisse und translationale Studien aufgezeichnet. Die Teilnahme am Geweberepositorium oder an der ständigen klinischen Datenbank ist nicht zwingend erforderlich, um sich für die therapeutischen oder prophylaktischen Studien anzumelden. In ähnlicher Weise können Probanden wählen, weder in die Datenbank noch in die Gewebedatenbank aufgenommen zu werden.

Umfassende Behandlungskosten, die in beiden Behandlungsarmen anfallen, werden prospektiv vom Studienpersonal erhoben und zur Durchführung einer formalen Kosten-Nutzen-Analyse verwendet. Micro-Costing-Algorithmen werden verwendet, um die direkten Behandlungs- und Krankenhauskosten für die beiden Behandlungsarme abzuleiten. Nach Abschluss der Datenerhebung wird zusammen mit der primären statistischen Analyse eine Subgruppenanalyse durchgeführt, um besser zu klären, ob der Nutzen eines der Behandlungsarme auf Hochrisikopatienten oder andere spezifische Patientensubpopulationen beschränkt ist. Da es sich bei dem vorgeschlagenen Projekt um die erste prospektive, randomisierte, doppelblinde Untersuchung zweier deutlich unterschiedlicher therapeutischer Optionen zur Behandlung von SBP handelt, bietet diese Studie die einzigartige Gelegenheit, sie auf objektive Weise zu untersuchen.

Alle Studienteilnehmer erhalten eine standardmäßige Antibiotikatherapie und unterstützende Behandlung bei spontaner bakterieller Peritonitis. Vor dem Screening wurde eine Parazentese durchgeführt und die resultierende Aszitesflüssigkeit zur Zellzählung und Bakterienkultur an das Labor geschickt. Aszites-Kulturmedien werden am Krankenbett mit mindestens 10 ml Flüssigkeit pro Kulturbehälter inokuliert. Sobald die Diagnose SBP gestellt ist, erhält der Patient eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung, Brust- und Abdominal-Röntgenaufnahmen, Ultraschalluntersuchung der Leber einschließlich Doppler-Untersuchung der Lebervenen, Arterien und Pfortader zur Beurteilung auf Thrombose, peripheres Blutlabor Tests einschließlich eines vollständigen Blutbildes mit Differential, Standard-Serumchemie und Elektrolyte einschließlich Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin, Leber-Panel-Assay einschließlich Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase (ALP), gesamt, direkt, und indirektes Bilirubin, Prothrombinzeit (PT), partielle Thromboplastinzeit (PTT), International Normalized Ratio (INR), Plasma-Renin-Aktivität (PRA), Serum-Aldosteronspiegel und Hirn-natriuretisches Peptid (BNP)-Spiegel. Periphere Blutkulturen werden standardmäßig gemäß den institutionellen Protokollen mit Inokulation von Blut- und Körperflüssigkeitsproben direkt in Kulturmedien am Bett entnommen, und in ähnlicher Weise werden gegebenenfalls zentrale Blutkulturen entnommen. Vollständige Blutzellzählungen, Serumchemie und hepatische Panels werden in den ersten drei Tagen nach der Diagnose mindestens täglich und danach mindestens alle zwei Wochen bis zu 30 Tagen wiederholt. Die PRA-, Aldosteron- und BNP-Spiegel werden zu Beginn der Studie und an den Tagen zwei und drei im Protokoll und erneut am Tag 30 gemessen. Die Lebensqualität zu Studienbeginn wird bei der Aufnahme und nach 30 Tagen bewertet. Wenn der Proband der Gewebeeinlagerung zugestimmt hat, werden Blut-, Aszites- und Urinproben entnommen und vom Studienpersonal zur Aufbewahrung vorbereitet. Gewebeproben werden bei der Einschreibung, nach 3 Tagen und nach 30 Tagen von jedem teilnehmenden Probanden entnommen.

Nach der anfänglichen diagnostischen Parazentese, die vor der Einschreibung durchgeführt wurde, wird eine vollständige Parazentese durchgeführt (falls nicht bei der anfänglichen Parazentese durchgeführt). Der Kolloidersatz nach der anfänglichen Parazentese erfolgt mit dem Studienmedikament.

Eine weitere therapeutische Parazentese wird erst nach dem dritten Tag des Studienprotokolls durchgeführt. Die diuretische Therapie wird bei Patienten mit klinischen Problemen bei der Flüssigkeitskontrolle nach Ermessen des medizinischen Teams fortgesetzt. Die Verwendung von Diuretika während der ersten drei Tage des Protokolls wird jedoch vom Studienpersonal genau aufgezeichnet. Alle Probanden werden auf eine natriumarme Diät gesetzt, 2000 mg oder weniger pro Tag. Alle Probanden, die nicht allergisch gegen Cephalosporine sind, erhalten intravenöses Cefotaxim gemäß einem Dosierungsschema, das auf ihrem Serumkreatininspiegel basiert. Patienten mit Allergien oder Empfindlichkeiten gegenüber Cephalosporinen erhalten Meropenem gemäß einem Dosierungsschema, das auf ihrem Serumkreatininspiegel basiert.

Wenn Aszites oder Blutkulturen spezifische bakterielle Pathogene wachsen lassen, wird die Antibiotikatherapie auf das Antibiotikum mit dem engsten Spektrum zugeschnitten, das für eine angemessene Abdeckung erforderlich ist, basierend auf der In-vitro-Empfindlichkeit des Organismus. Wenn immer noch Aszites vorhanden ist, wird bei allen Probanden 48 Stunden nach der Diagnose eine erneute diagnostische Parazentese durchgeführt, um die Zellzahlen zu wiederholen, um das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen. Wenn Aszites und Blutkulturen negativ sind, wird die antibiotische Abdeckung für insgesamt 5 Tage fortgesetzt, wenn die klinische und laborchemische Auflösung der Infektion bestätigt wird. Wenn die Patienten nicht auf die anfängliche Therapie ansprechen, gemessen an den Aszites-PMNs, die nach den ersten 48 Stunden der Behandlung nicht um 50 % abnehmen, wird das Antibiotika-Regime von dem primären medizinischen Team, das sich um den Patienten kümmert, empirisch modifiziert. Sobald die Infektion abgeklungen ist, werden alle Patienten nach 5 Tagen der Anfangstherapie auf Ciprofloxacin, 750 mg einmal wöchentlich, zur Prophylaxe gesetzt, die auf unbestimmte Zeit fortgesetzt wird. Wenn der Patient empfindlich oder allergisch gegen Fluorchinolone ist, wird Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160/800 mg einmal täglich an 5 Tagen in der Woche angewendet.

Patienten, die für die Behandlung mit Humanalbumin randomisiert wurden, erhalten zum Zeitpunkt der Aufnahme insgesamt 1,5 g/kg Albumin und am dritten Tag des Behandlungsprotokolls 1,0 g/kg Albumin. Um die Verblindung aufrechtzuerhalten, wird die Forschungsapotheke die 25%ige Albuminlösung so herstellen, dass sie durch die Verwendung eines Dextrose-Verdünnungsmittels in Volumen und Farbe mit dem Dextran 70 identisch ist. Aufgrund der unterschiedlichen Dosierungsschemata zwischen den beiden Behandlungsarmen in dieser Studie werden am zweiten Tag, wenn keine aktive Behandlungsdosis im Albumin-Arm geplant ist, äquivolumige Placebo-Dosen von Dextrose (5 %) verabreicht. Dextrose wird verwendet, um die Natriumbelastung und die potenzielle leichte Plasmavolumenexpansion im Zusammenhang mit Kochsalzinfusionen zu vermeiden.

Patienten, die für die Behandlung mit Dextran 70 randomisiert wurden, erhalten es als tägliche intravenöse Dosis für die drei Tage des Behandlungsprotokolls. Es wird eine tägliche Gesamtdosis von 1,0 g/kg verabreicht. Da die hämodynamische Beeinträchtigung häufig um bis zu 48 Stunden nach der Diagnose von SBP verzögert wird, ist die tägliche Gabe von Dextran-70 anstelle einer Einzeldosis eine bessere pharmakokinetische Behandlungsstrategie, um den sich allmählich verschlechternden hämodynamischen Status anzugehen, der mit dem Fortschreiten von verbunden ist SBP zu HRS. Bei normalen Menschen werden 45-60 % der infundierten Dosis von Dextran-70 innerhalb von 48 Stunden im Urin wiedergefunden, und die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 24 Stunden. Wie oben angegeben, werden die Albumin-, Placebo- und Dextran-70-Behandlung, um die Verblindung aufrechtzuerhalten, alle gleichvolumig und visuell nicht unterscheidbar sein. In der Dextranlösung wird ein intravenöser Multivitaminzusatz verwendet, um sicherzustellen, dass die 6 % Dextran- und 25 % Albuminlösungen dieselbe Farbe haben. Dieses Multivitamin-Verdünnungsmittel wurde erfolgreich für den gleichen Zweck in anderen verblindeten Studien am UVAHS ohne Nebenwirkungen oder bekannte Vorteile im Zusammenhang mit der Multivitamin-Komponente eingesetzt.