Kliniczny, zapalny i ekonomiczny wpływ dekstranu 70 w leczeniu samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej

Wszyscy pacjenci przyjęci do systemu opieki zdrowotnej Uniwersytetu Wirginii, którzy mają klinicznie lub patologicznie zdefiniowaną marskość wątroby, dowody laboratoryjne zgodne z samoistnym bakteryjnym zapaleniem otrzewnej oraz klinicznie lub radiologicznie dostępne wodobrzusze, zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem udziału w tym prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu. Wszyscy pacjenci, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną poddani standardowej antybiotykoterapii i leczeniu wspomagającemu oraz zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch schematów leczenia. Pierwsza grupa leczenia będzie składać się z ludzkiej albuminy, 1,5 g/kg podanej dożylnie w momencie włączenia i 1,0 g/kg podanej trzeciego dnia po włączeniu. Drugie ramię leczenia będzie składać się z dekstranu 70 w dawce 1,0 g/kg podawanej dożylnie codziennie przez trzy dni. Na podstawie oddzielnej świadomej zgody z części terapeutycznej badania wszystkim uczestnikom zostanie zaproponowana rejestracja do repozytorium tkanek i bazy danych prospektywnych wyników. Po wyrażeniu zgody na rejestrację w repozytorium i bazie danych, surowica, płyn puchlinowy i mocz będą pobierane od uczestników w celu przechowywania i przyszłej oceny czynników zapalnych i patofizjologicznych przyczyniających się do zachorowalności i śmiertelności z powodu SBP i HRS. Prospektywnie zebrane dane kliniczne i wyniki zostaną zapisane w ciągłej elektronicznej bazie danych dla przyszłych kompleksowych wyników i badań translacyjnych. Uczestnictwo w repozytorium tkanek lub wieczystej klinicznej bazie danych nie będzie obowiązkowe w celu zapisania się na badania terapeutyczne lub profilaktyczne. Podobnie, pacjenci mogą zrezygnować z rejestracji w bazie danych lub repozytorium tkanek.

Kompleksowe koszty leczenia poniesione w obu ramionach leczenia zostaną zebrane prospektywnie przez personel badawczy i wykorzystane do przeprowadzenia formalnej analizy opłacalności. Algorytmy mikrokosztów zostaną wykorzystane do określenia bezpośrednich kosztów leczenia i hospitalizacji dla dwóch ramion leczenia. Po zakończeniu gromadzenia danych wraz z pierwotną analizą statystyczną zostanie przeprowadzona analiza podgrup w celu lepszego wyjaśnienia, czy korzyść z którejkolwiek z grup leczenia jest ograniczona do pacjentów z grupy wysokiego ryzyka lub do innych określonych subpopulacji pacjentów. Ponieważ proponowany projekt jest pierwszym prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem dwóch wyraźnie różnych opcji terapeutycznych w leczeniu SBP, badanie to zapewni wyjątkową okazję do ich obiektywnego zbadania.

Wszyscy uczestnicy badania otrzymają standardową antybiotykoterapię i opiekę podtrzymującą w przypadku samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej. Przed badaniem przesiewowym zostanie wykonana paracenteza, a uzyskany płyn puchlinowy zostanie przesłany do laboratorium w celu zliczenia komórek i hodowli bakterii. Pożywki do hodowli wodobrzusza zostaną zaszczepione przy łóżku co najmniej 10 ml płynu na pojemnik hodowlany. Po ustaleniu rozpoznania SBP pacjent otrzyma pełny wywiad i badanie fizykalne, radiogramy klatki piersiowej i jamy brzusznej, badanie ultrasonograficzne wątroby, w tym badanie dopplerowskie żył wątrobowych, tętnic i żyły wrotnej w celu oceny zakrzepicy, badanie laboratoryjne krwi obwodowej badanie obejmujące pełną morfologię krwi z rozmazem, standardowe badania biochemiczne surowicy i elektrolity, w tym azot mocznikowy we krwi (BUN) i kreatyninę, panel wątrobowy obejmujący aminotransferazę asparaginianową (AST), aminotransferazę alaninową (ALT), fosfatazę alkaliczną (ALP), całkowitą, bezpośrednią, i bilirubina pośrednia, czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), aktywność reninowa osocza (PRA), poziom aldosteronu w surowicy i poziom mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP). Posiewy krwi obwodowej będą uzyskiwane w standardowy sposób, zgodnie z protokołami instytucji, z inokulacją próbek krwi i płynów ustrojowych bezpośrednio do pożywek hodowlanych przy łóżku pacjenta i podobnie, w stosownych przypadkach, posiewy krwi z linii centralnej. Pełna morfologia krwi, chemia surowicy i panele wątrobowe będą powtarzane co najmniej codziennie przez pierwsze trzy dni po postawieniu diagnozy, a następnie co najmniej co drugi tydzień do 30 dni. Poziomy PRA, aldosteronu i BNP będą mierzone na początku badania, w drugim i trzecim dniu protokołu oraz ponownie w dniu 30. Wyjściowa jakość życia zostanie oceniona podczas rejestracji i po 30 dniach. Jeśli pacjent wyraził zgodę na przechowywanie tkanek, próbki krwi, płynu puchlinowego i moczu zostaną pobrane i przygotowane do przechowywania przez personel badawczy. Próbki z banku tkanek będą pobierane podczas rejestracji, 3 dni i 30 dni od każdego uczestniczącego podmiotu.

Po wstępnej paracentezie diagnostycznej wykonanej przed włączeniem do badania zostanie przeprowadzona całkowita paracenteza (jeśli nie została wykonana podczas wstępnej paracentezy). Zastąpienie koloidu po wstępnej paracentezie nastąpi z użyciem badanego leku.

Dalsza paracenteza terapeutyczna zostanie przeprowadzona dopiero po trzecim dniu protokołu badania. Leczenie moczopędne będzie kontynuowane u pacjentów z klinicznymi problemami z kontrolą płynów według uznania zespołu medycznego. Jednak stosowanie diuretyków podczas pierwszych trzech dni protokołu będzie ściśle rejestrowane przez personel badawczy. Wszyscy pacjenci zostaną umieszczeni na diecie o ograniczonej zawartości sodu, 2000 mg lub mniej na dzień. Wszyscy pacjenci nieuczuleni na cefalosporyny otrzymają dożylnie cefotaksym zgodnie ze schematem dawkowania opartym na stężeniu kreatyniny w surowicy. Pacjenci z alergiami lub nadwrażliwością na cefalosporyny otrzymają meropenem zgodnie ze schematem dawkowania opartym na stężeniu kreatyniny w surowicy.

Jeśli w wodobrzuszu lub posiewach krwi wyrosną określone patogeny bakteryjne, antybiotykoterapia zostanie dostosowana do antybiotyku o najwęższym spektrum niezbędnym do odpowiedniego pokrycia, w oparciu o wrażliwość organizmu in vitro. Jeśli wodobrzusze jest nadal obecne, wszyscy pacjenci będą mieli powtórne paracentezy diagnostyczne po 48 godzinach od diagnozy w celu powtórzenia liczenia komórek w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Jeśli wodobrzusze i posiewy krwi są ujemne, antybiotykoterapia będzie kontynuowana łącznie przez 5 dni, jeśli zostanie zweryfikowane kliniczne i laboratoryjne ustąpienie zakażenia. Jeśli pacjenci nie zareagują na terapię wstępną, co mierzono jako PMN w wodobrzuszu nie zmniejszające się o 50% po pierwszych 48 godzinach leczenia, schemat antybiotykoterapii zostanie empirycznie zmodyfikowany przez podstawowy zespół medyczny opiekujący się pacjentem. Po ustąpieniu zakażenia, po 5 dniach wstępnej terapii, wszystkim pacjentom zostanie podana profilaktyka cyprofloksacyny w dawce 750 mg raz w tygodniu, która będzie kontynuowana przez czas nieokreślony. Jeśli pacjent jest wrażliwy lub uczulony na fluorochinolony, zostanie zastosowany trimetoprim / sulfametoksazol 160/800 mg raz dziennie przez 5 dni w tygodniu.

Osobnicy przydzieleni losowo do leczenia albuminą ludzką otrzymają łącznie 1,5 g/kg albuminy w momencie włączenia i 1,0 g/kg trzeciego dnia protokołu leczenia. Aby utrzymać zaślepienie, apteka badawcza przygotuje 25% roztwór albuminy tak, aby był identyczny pod względem objętości i koloru z dekstranem 70 dzięki zastosowaniu rozcieńczalnika dekstrozowego. Ze względu na różne schematy dawkowania pomiędzy dwiema grupami leczenia w tym badaniu, równoobjętościowe dawki placebo dekstrozy (5%) zostaną podane drugiego dnia, gdy nie zaplanowano aktywnej dawki terapeutycznej w grupie albumin. Dekstroza zostanie zastosowana w celu uniknięcia obciążenia sodem i potencjalnego niewielkiego zwiększenia objętości osocza związanego z infuzją soli fizjologicznej.

Pacjenci przydzieleni losowo do leczenia dekstranem 70 będą go otrzymywać jako dzienną dawkę dożylną przez trzy dni protokołu leczenia. Podawana będzie całkowita dawka dobowa 1,0 g/kg mc. Ponieważ kompromis hemodynamiczny jest często opóźniony nawet o 48 godzin po rozpoznaniu SBP, codzienne podawanie dekstranu-70 zamiast schematu pojedynczej dawki jest lepszą strategią leczenia farmakokinetycznego w przypadku stopniowego pogarszania się stanu hemodynamicznego związanego z postępem SBP do HRS. U zdrowych ludzi 45-60% podanej dawki dekstranu-70 jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 24 godzin. Jak stwierdzono powyżej, w celu zachowania zaślepienia, leczenie albuminą, placebo i dekstranem 70 będzie miało jednakową objętość i będzie wizualnie nie do odróżnienia. W roztworze dekstranu zostanie zastosowany dożylny dodatek multiwitaminowy, aby zapewnić, że 6% dekstran i 25% roztwory albuminy mają ten sam kolor. Ten multiwitaminowy rozcieńczalnik był z powodzeniem stosowany w tym samym celu w innych zaślepionych badaniach w UVAHS bez żadnych działań niepożądanych ani znanych korzyści związanych ze składnikiem multiwitaminowym.