Klinische, inflammatoire en economische impact van Dextran 70 bij de behandeling van spontane bacteriële peritonitis

Alle patiënten die zijn opgenomen in het gezondheidssysteem van de Universiteit van Virginia en die klinisch of pathologisch gedefinieerde cirrose hebben, laboratoriumbewijs dat consistent is met spontane bacteriële peritonitis en klinisch of radiologisch toegankelijke ascites, zullen worden gescreend voor deelname aan deze prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie. Alle patiënten die ermee instemmen om deel te nemen, zullen worden behandeld met de standaardbehandeling met antibiotica en ondersteunende therapie en zullen worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsregimes. Behandelingsarm één zal bestaan ​​uit humaan albumine, 1,5 g/kg intraveneus toegediend op het moment van inschrijving en 1,0 g/kg toegediend op dag drie na inschrijving. Behandelingsarm twee zal bestaan ​​uit dextran 70, 1,0 g/kg intraveneus per dag gedurende drie dagen. Met afzonderlijke geïnformeerde toestemming van het therapeutische gedeelte van het onderzoek, wordt alle deelnemers aangeboden om zich in te schrijven voor de weefselrepository en de prospectieve resultatendatabase. Na toestemming voor inschrijving in de repository en database, zullen serum, ascites en urine worden verzameld van deelnemende proefpersonen voor opslag en toekomstige evaluatie van inflammatoire en pathofysiologische factoren die bijdragen aan de morbiditeit en mortaliteit van SBP en HRS. Prospectief verzamelde klinische en uitkomstgegevens zullen worden opgenomen in een eeuwigdurende elektronische database voor toekomstige uitgebreide uitkomsten en translationele studies. Deelname aan de weefselrepository of de eeuwigdurende klinische database is niet verplicht om deel te nemen aan de therapeutische of profylaxe-onderzoeken. Evenzo kunnen proefpersonen ervoor kiezen om niet te worden ingeschreven in de database of weefselrepository.

Uitgebreide behandelingskosten gemaakt in beide behandelingsarmen zullen prospectief worden verzameld door onderzoekspersoneel en worden gebruikt om een ​​formele kosteneffectiviteitsanalyse uit te voeren. Er zullen algoritmen voor microkosten worden gebruikt om directe behandelings- en ziekenhuisopnamekosten voor de twee behandelingsarmen af ​​te leiden. Nadat de gegevensverzameling is voltooid, zal samen met de primaire statistische analyse een subgroepanalyse worden uitgevoerd om beter te verduidelijken of het voordeel van een van beide behandelingsarmen beperkt is tot hoogrisicopatiënten of andere specifieke subpopulaties van patiënten. Aangezien het voorgestelde project het eerste prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoek is naar twee duidelijk verschillende therapeutische opties voor de behandeling van SBP, zal deze studie de unieke gelegenheid bieden om ze op een objectieve manier te bestuderen.

Alle deelnemers aan de studie krijgen standaardbehandeling met antibiotica en ondersteunende zorg voor spontane bacteriële peritonitis. Voorafgaand aan de screening zal een paracentese zijn uitgevoerd en de resulterende ascitesvloeistof naar het laboratorium zijn gestuurd voor celtelling en bacteriekweek. Ascites-kweekmedia worden aan het bed geïnoculeerd met ten minste 10 ml vloeistof per kweekcontainer. Zodra de diagnose van SBP is vastgesteld, krijgt de patiënt een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek, röntgenfoto's van de borstkas en de buik, echografisch onderzoek van de lever inclusief Doppler-onderzoek van de leveraders, slagaders en poortader om te evalueren op trombose, perifeer bloedlaboratorium testen inclusief een volledig bloedbeeld met differentiële, standaard serumchemie en elektrolyten inclusief bloedureumstikstof (BUN) en creatinine, leverpaneltest inclusief aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), alkalische fosfatase (ALP), totaal, direct, en indirecte bilirubine, protrombinetijd (PT), partiële tromboplastinetijd (PTT), internationale genormaliseerde ratio (INR), plasmarenine-activiteit (PRA), serumaldosteronspiegel en hersennatriuretisch peptide (BNP)-spiegel. Perifere bloedkweken zullen op standaardmanier worden verkregen volgens de protocollen van de instelling met inoculatie van bloed- en lichaamsvloeistofmonsters rechtstreeks in kweekmedia aan het bed en op dezelfde manier zullen bloedkweken op de centrale lijn worden verkregen, indien van toepassing. Volledige bloedceltellingen, serumchemie en leverpanels zullen gedurende de eerste drie dagen na de diagnose ten minste dagelijks worden herhaald en daarna ten minste om de week tot 30 dagen. Niveaus van PRA, aldosteron en BNP worden gemeten bij aanvang van de studie en op dag twee en drie in het protocol, en opnieuw op dag 30. De baseline kwaliteit van leven wordt beoordeeld bij inschrijving en na 30 dagen. Als de proefpersoon heeft ingestemd met weefselopslag, worden bloedmonsters, ascites en urine verzameld en voorbereid voor opslag door het onderzoekspersoneel. Weefselbankmonsters worden verzameld bij inschrijving, 3 dagen en 30 dagen na elke deelnemende proefpersoon.

Na initiële diagnostische paracentese uitgevoerd voorafgaand aan inschrijving, zal totale paracentese worden uitgevoerd (indien niet gedaan bij de initiële paracentese). Colloïdvervanging na de initiële paracentese zal samen met het onderzoeksgeneesmiddel plaatsvinden.

Verdere therapeutische paracentese zal pas na dag drie van het onderzoeksprotocol worden uitgevoerd. De behandeling met diuretica zal worden voortgezet bij patiënten met klinische vochtbeheersingsproblemen, naar goeddunken van het medisch team. Het gebruik van diuretica tijdens de eerste drie dagen van het protocol zal echter nauwkeurig worden geregistreerd door het onderzoekspersoneel. Alle proefpersonen zullen op een natriumbeperkt dieet worden geplaatst, 2000 mg of minder per dag. Alle proefpersonen die niet allergisch zijn voor cefalosporines zullen intraveneus cefotaxim krijgen volgens een doseringsregime op basis van hun serumcreatininespiegel. Patiënten met allergieën of gevoeligheden voor cefalosporines zullen meropenem krijgen volgens een doseringsregime op basis van hun serumcreatininespiegel.

Als ascites of bloedkweken specifieke bacteriële pathogenen laten groeien, zal de antibiotische therapie worden afgestemd op het smalste spectrum antibioticum dat nodig is voor een adequate dekking, op basis van in vitro gevoeligheid van het organisme. Als er nog steeds ascites aanwezig zijn, zullen alle proefpersonen 48 uur na de diagnose een herhaalde diagnostische paracentese ondergaan voor herhaling van het aantal cellen om de respons op de therapie te beoordelen. Als ascites en bloedkweken negatief zijn, zal de behandeling met antibiotica gedurende in totaal 5 dagen worden voortgezet als de klinische en laboratoriumresolutie van de infectie is geverifieerd. Als proefpersonen niet reageren op de initiële therapie, zoals gemeten door PMN's van ascites die niet met 50% afnemen na de eerste 48 uur behandeling, zal het antibioticumregime empirisch worden aangepast door het primaire medische team dat voor de patiënt zorgt. Zodra de infectie is verdwenen, zullen alle patiënten na 5 dagen initiële therapie op ciprofloxacine worden gezet, 750 mg eenmaal per week voor profylaxe, die voor onbepaalde tijd zal worden voortgezet. Als de patiënt gevoelig of allergisch is voor fluoroquinolonen, zal trimethoprim/sulfamethoxazol 160/800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen per week worden gebruikt.

Proefpersonen die gerandomiseerd zijn voor behandeling met humaan albumine zullen in totaal 1,5 g/kg albumine krijgen op het moment van inschrijving en 1,0 g/kg op dag drie van het behandelingsprotocol. Om verblinding te behouden, zal de onderzoeksapotheek de 25% albumine-oplossing bereiden om identiek te zijn in volume en kleur aan de dextran 70 door het gebruik van een dextrose-verdunningsmiddel. Vanwege de verschillende doseringsschema's tussen de twee behandelingsarmen in deze studie, zullen equivolume placebodoses dextrose (5%) worden gegeven op dag twee wanneer er geen actieve behandelingsdosis is gepland in de albumine-arm. Dextrose zal worden gebruikt om de natriumbelasting en mogelijke milde uitbreiding van het plasmavolume geassocieerd met zoutoplossinginfusie te voorkomen.

Proefpersonen die gerandomiseerd zijn voor behandeling met dextran 70 zullen het krijgen als een dagelijkse intraveneuze dosis gedurende de drie dagen van het behandelingsprotocol. Er zal een totale dagelijkse dosis van 1,0 g/kg worden toegediend. Omdat het hemodynamische compromis vaak tot 48 uur na de diagnose van SBP wordt uitgesteld, is dagelijkse dosering van dextran-70, in plaats van een enkelvoudig doseringsschema, een betere farmacokinetische behandelstrategie om de geleidelijk verslechterende hemodynamische status aan te pakken die gepaard gaat met de progressie van SBP naar HRS. Bij normale mensen wordt 45-60% van de geïnfundeerde dosis dextran-70 binnen 48 uur in de urine teruggevonden en de eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 24 uur. Zoals hierboven vermeld, zullen de albumine-, placebo- en dextran 70-behandeling allemaal equivolume en visueel niet van elkaar te onderscheiden zijn, om verblinding te behouden. In de dextranoplossing wordt een intraveneus multivitamine-additief gebruikt om ervoor te zorgen dat de 6% dextran- en 25% albumine-oplossingen dezelfde kleur hebben. Dit multivitamine-verdunningsmiddel is met succes voor hetzelfde doel gebruikt in andere geblindeerde onderzoeken bij UVAHS zonder bijwerkingen of bekende voordelen die verband houden met de multivitaminecomponent.