Impacto clínico, inflamatorio y económico del dextrano 70 en el tratamiento de la peritonitis bacteriana espontánea

Todos los pacientes ingresados ​​en el sistema de salud de la Universidad de Virginia que tengan cirrosis clínica o patológicamente definida, pruebas de laboratorio consistentes con peritonitis bacteriana espontánea y ascitis clínica o radiológicamente accesible serán examinados para participar en este ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado. Todos los pacientes que acepten participar serán tratados con el estándar de atención antibiótica y terapia de apoyo y serán aleatorizados a uno de dos regímenes de tratamiento. El brazo de tratamiento uno consistirá en albúmina humana, 1,5 g/kg administrados por vía intravenosa en el momento de la inscripción y 1,0 g/kg administrados el tercer día después de la inscripción. El segundo brazo de tratamiento consistirá en dextrano 70, 1,0 g/kg por vía intravenosa al día durante tres días. Bajo un consentimiento informado por separado de la parte terapéutica del estudio, a todos los participantes se les ofrecerá la inscripción en el repositorio de tejidos y la base de datos de resultados prospectivos. Tras el consentimiento para inscribirse en el repositorio y la base de datos, se recolectarán suero, ascitis y orina de los sujetos participantes para el almacenamiento y la evaluación futura de los factores inflamatorios y fisiopatológicos que contribuyen a la morbilidad y mortalidad de la PBE y el SHR. Los datos clínicos y de resultados recopilados prospectivamente se registrarán en una base de datos electrónica perpetua para futuros estudios traslacionales y de resultados completos. La participación en el depósito de tejidos o en la base de datos clínica permanente no será obligatoria para inscribirse en los ensayos terapéuticos o profilácticos. Del mismo modo, los sujetos pueden optar por no inscribirse ni en la base de datos ni en el repositorio de tejidos.

El personal del estudio recopilará prospectivamente los costos de tratamiento integral incurridos en ambos brazos de tratamiento y se utilizarán para realizar un análisis formal de rentabilidad. Se utilizarán algoritmos de microcosteo para derivar los costos directos de tratamiento y hospitalización para los dos brazos de tratamiento. Una vez completada la recopilación de datos, junto con el análisis estadístico principal, se realizará un análisis de subgrupos para aclarar mejor si el beneficio de cualquiera de los brazos de tratamiento se limita a pacientes de alto riesgo u otras subpoblaciones específicas de pacientes. Dado que el proyecto propuesto es la primera investigación prospectiva, aleatoria y doble ciego sobre dos opciones terapéuticas marcadamente diferentes para tratar la PBE, este estudio ofrecerá la oportunidad única de estudiarlas de manera objetiva.

Todos los participantes en el estudio recibirán terapia antibiótica de atención estándar y atención de apoyo para la peritonitis bacteriana espontánea. Antes de la selección, se habrá realizado una paracentesis y el líquido ascítico resultante se enviará al laboratorio para el recuento de células y el cultivo bacteriano. Los medios de cultivo para ascitis se inocularán al lado de la cama con al menos 10 ml de líquido por recipiente de cultivo. Una vez que se establece el diagnóstico de PBE, el paciente recibirá una historia completa y un examen físico, radiografías de tórax y abdomen, examen de ultrasonido del hígado, incluido un examen Doppler de las venas hepáticas, las arterias y la vena porta para evaluar la presencia de trombosis, laboratorio de sangre periférica pruebas que incluyen un hemograma completo con diferencial, química sérica estándar y electrolitos que incluyen nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina, ensayo de panel hepático que incluye aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP), total, directo, y bilirrubina indirecta, tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial (PTT), índice normalizado internacional (INR), actividad de renina plasmática (PRA), nivel de aldosterona sérica y nivel de péptido natriurético cerebral (BNP). Los cultivos de sangre periférica se obtendrán de manera estándar según los protocolos institucionales con la inoculación de muestras de sangre y fluidos corporales directamente en medios de cultivo al lado de la cama y, de manera similar, se obtendrán cultivos de sangre de línea central si corresponde. Los recuentos completos de células sanguíneas, la química sérica y los paneles hepáticos se repetirán al menos diariamente durante los primeros tres días después del diagnóstico y al menos cada dos semanas a partir de entonces hasta los 30 días. Los niveles de PRA, aldosterona y BNP se medirán al inicio del estudio y en los días dos y tres del protocolo, y nuevamente en el día 30. La calidad de vida inicial se evaluará en el momento de la inscripción y a los 30 días. Si el sujeto ha dado su consentimiento para el banco de tejido, el personal del estudio recogerá y preparará muestras de sangre, ascitis y orina para su almacenamiento. Las muestras del banco de tejidos se recogerán en el momento de la inscripción, a los 3 días ya los 30 días de cada sujeto participante.

Después de la paracentesis de diagnóstico inicial realizada antes de la inscripción, se realizará una paracentesis total (si no se realizó en la paracentesis inicial). El reemplazo de coloides después de la paracentesis inicial será con el fármaco del estudio.

No se realizarán más paracentesis terapéuticas hasta después del tercer día del protocolo de estudio. La terapia con diuréticos se continuará en pacientes con problemas de control de líquidos clínicos a criterio del equipo médico. Sin embargo, el personal del estudio registrará minuciosamente el uso de diuréticos durante los tres primeros días del protocolo. Todos los sujetos recibirán una dieta restringida en sodio, 2000 mg o menos por día. Todos los sujetos que no sean alérgicos a las cefalosporinas recibirán cefotaxima intravenosa según un régimen de dosificación basado en su nivel de creatinina sérica. Los pacientes con alergias o sensibilidades a las cefalosporinas recibirán meropenem según un régimen de dosificación basado en su nivel de creatinina sérica.

Si la ascitis o los cultivos de sangre desarrollan patógenos bacterianos específicos, la terapia con antibióticos se adaptará al antibiótico de espectro más estrecho necesario para una cobertura adecuada, en función de las susceptibilidades de los organismos in vitro. Si todavía hay ascitis presente, todos los sujetos tendrán una paracentesis de diagnóstico repetida a las 48 horas después del diagnóstico para repetir los recuentos de células para evaluar la respuesta a la terapia. Si la ascitis y los hemocultivos son negativos, se continuará con la cobertura antibiótica por un total de 5 días si se verifica la resolución clínica y de laboratorio de la infección. Si los sujetos no responden a la terapia inicial según lo medido por los PMN de la ascitis que no disminuyen en un 50 % después de las primeras 48 horas de tratamiento, el régimen de antibióticos será modificado empíricamente por el equipo médico primario que atiende al paciente. Una vez que se establezca la resolución de la infección, después de 5 días de la terapia inicial, todos los pacientes recibirán ciprofloxacina, 750 mg una vez por semana para la profilaxis que continuará indefinidamente. Si el paciente es sensible o alérgico a las fluoroquinolonas, se utilizará trimetoprima/sulfametoxazol 160/800 mg una vez al día durante 5 días a la semana.

Los sujetos aleatorizados al tratamiento con albúmina humana recibirán un total de 1,5 g/kg de albúmina en el momento de la inscripción y 1,0 g/kg el día tres del protocolo de tratamiento. Para mantener el cegamiento, la farmacia de investigación preparará la solución de albúmina al 25 % para que sea idéntica en volumen y color al dextrano 70 mediante el uso de un diluyente de dextrosa. Debido a los diferentes programas de dosificación entre los dos brazos de tratamiento en este estudio, se administrarán dosis equivalentes de placebo de dextrosa (5 %) en el segundo día cuando no esté programada una dosis de tratamiento activo en el brazo de albúmina. Se utilizará dextrosa para evitar la carga de sodio y la posible expansión leve del volumen plasmático asociada con la infusión de solución salina.

Los sujetos asignados al azar al tratamiento con dextrano 70 lo recibirán como una dosis intravenosa diaria durante los tres días del protocolo de tratamiento. Se administrará una dosis diaria total de 1,0 g/kg. Debido a que el compromiso hemodinámico a menudo se retrasa hasta 48 horas después del diagnóstico de PBE, la dosificación diaria de dextrano-70, en lugar de un régimen de dosis única, es una mejor estrategia de tratamiento farmacocinético para abordar el empeoramiento gradual del estado hemodinámico relacionado con la progresión de la enfermedad. PAS a HRS. En humanos normales, el 45-60% de la dosis infundida de dextrano-70 se recupera en la orina dentro de las 48 horas y la vida media de eliminación es de aproximadamente 24 horas. Como se indicó anteriormente, para preservar el cegamiento, el tratamiento con albúmina, placebo y dextrano 70 será del mismo volumen y visualmente indistinguible. Se utilizará un aditivo multivitamínico intravenoso en la solución de dextrano para garantizar que las soluciones de dextrano al 6 % y albúmina al 25 % tengan el mismo color. Este diluyente multivitamínico se ha utilizado con éxito para el mismo propósito en otros estudios ciegos en UVAHS sin eventos adversos o beneficios conocidos asociados con el componente multivitamínico.