Klinisk, inflammatorisk och ekonomisk effekt av Dextran 70 vid behandling av spontan bakteriell peritonit

Alla patienter som tas in på University of Virginia Health-systemet och som har kliniskt eller patologiskt definierad cirros, laboratoriebevis som överensstämmer med spontan bakteriell peritonit och kliniskt eller radiologiskt tillgänglig ascites kommer att screenas för deltagande i denna prospektiva, randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studie. Alla patienter som går med på att delta kommer att behandlas med standardbehandling med antibiotika och stödbehandling och kommer att randomiseras till en av två behandlingsregimer. Behandlingsarm ett kommer att bestå av humant albumin, 1,5 g/kg intravenöst administrerat vid tidpunkten för inskrivningen och 1,0 g/kg administrerat på dag tre efter inskrivningen. Behandlingsarm två kommer att bestå av dextran 70, 1,0 g/kg intravenöst dagligen i tre dagar. Under separat informerat samtycke från den terapeutiska delen av studien kommer alla deltagare att erbjudas registrering i vävnadsförvaret och databasen för framtida resultat. Efter samtycke till registrering i förvaret och databasen kommer serum, ascites och urin att samlas in från deltagande försökspersoner för lagring och framtida utvärdering av inflammatoriska och patofysiologiska faktorer som bidrar till sjuklighet och dödlighet av SBP och HRS. Prospektivt insamlade kliniska data och resultatdata kommer att registreras i en evig elektronisk databas för framtida omfattande resultat och translationella studier. Deltagande i antingen vävnadsförvaret eller den eviga kliniska databasen kommer inte att vara obligatoriskt för att registrera sig i de terapeutiska eller profylaxiska prövningarna. På samma sätt kan försökspersoner välja att inte registreras i vare sig databasen eller vävnadsförvaret.

Omfattande behandlingskostnader som uppstår i båda behandlingsarmarna kommer att samlas in prospektivt av studiepersonalen och användas för att utföra en formell kostnadseffektivitetsanalys. Mikrokostnadsalgoritmer kommer att användas för att härleda direkta kostnader för behandling och sjukhusvistelse för de två behandlingsarmarna. Efter att datainsamlingen är klar, tillsammans med den primära statistiska analysen, kommer en undergruppsanalys att utföras för att bättre klargöra om nyttan av någon av behandlingsarmarna är begränsad till högriskpatienter eller andra specifika patientunderpopulationer. Eftersom det föreslagna projektet är den första prospektiva, randomiserade, dubbelblinda undersökningen av två markant olika terapeutiska alternativ för behandling av SBP, kommer denna studie att erbjuda den unika möjligheten att studera dem på ett objektivt sätt.

Alla deltagare i studien kommer att få standardbehandling med antibiotika och stödjande vård för spontan bakteriell peritonit. Före screening kommer en paracentes att ha utförts och den resulterande ascitiska vätskan skickats till labbet för cellräkning och bakterieodling. Ascites-odlingsmedier kommer att inokuleras vid sängkanten med minst 10 ml vätska per odlingsbehållare. När diagnosen SBP har fastställts kommer patienten att få en fullständig anamnes och fysisk undersökning, röntgenbilder av bröstet och buken, ultraljudsundersökning av levern inklusive dopplerundersökning av levervenerna, artärerna och portvenen för att utvärdera för trombos, perifert blodlaboratorium testning inklusive ett fullständigt blodvärde med differentiell, standard serumkemi och elektrolyter inklusive blodkarbamidkväve (BUN) och kreatinin, leverpanelanalys inklusive aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT), alkaliskt fosfatas (ALP), totalt, direkt, och indirekt bilirubin, protrombintid (PT), partiell tromboplastintid (PTT), internationellt normaliserat förhållande (INR), plasmareninaktivitet (PRA), serumaldosteronnivå och nivå av natriuretisk peptid i hjärnan (BNP). Perifera blododlingar kommer att erhållas på standardsätt enligt institutionella protokoll med inokulering av blod- och kroppsvätskeprover direkt i odlingsmedia vid sängkanten och på liknande sätt kommer centrallinjeblodkulturer att erhållas om tillämpligt. Fullständigt antal blodkroppar, serumkemi och leverpaneler kommer att upprepas minst dagligen under de första tre dagarna efter diagnos och minst varannan vecka därefter fram till 30 dagar. Nivåer av PRA, aldosteron och BNP kommer att mätas vid studiestart och dag två och tre i protokollet, och igen på dag 30. Baslinjelivskvalitet kommer att bedömas vid inskrivning och efter 30 dagar. Om försökspersonen har samtyckt till vävnadsbank kommer prover av blod, ascites och urin att samlas in och förberedas för förvaring av studiepersonal. Vävnadsbankprover kommer att samlas in vid registreringen, 3 dagar och 30 dagar från varje deltagande ämne.

Efter initial diagnostisk paracentes utförd före inskrivningen kommer total paracentes att utföras (om den inte görs på den initiala paracentesen). Kolloidersättning efter den första paracentesen kommer att vara med studieläkemedlet.

Ytterligare terapeutisk paracentes kommer inte att utföras förrän efter dag tre i studieprotokollet. Diuretikabehandling kommer att fortsätta hos patienter med kliniska vätskekontrollproblem efter det medicinska teamets bedömning. Diuretikaanvändning under de första tre dagarna av protokollet kommer dock att noggrant registreras av studiepersonalen. Alla försökspersoner kommer att placeras på natriumbegränsad kost, 2000 mg eller mindre per dag. Alla försökspersoner som inte är allergiska mot cefalosporiner kommer att få intravenöst cefotaxim enligt en doseringsregim baserad på deras serumkreatininnivå. Patienter med allergier eller känslighet för cefalosporiner kommer att få meropenem enligt en doseringsregim baserad på deras serumkreatininnivå.

Om ascites eller blodkulturer odlar specifika bakteriella patogener, kommer antibiotikabehandlingen att skräddarsys till det snästa spektrum av antibiotika som krävs för adekvat täckning, baserat på in vitro-organismernas mottaglighet. Om någon ascites fortfarande är närvarande, kommer alla försökspersoner att ha en upprepad diagnostisk paracentes 48 timmar efter diagnosen för upprepad cellräkning för att bedöma för svar på terapi. Om ascites och blododlingar är negativa kommer antibiotikatäckningen att fortsätta i totalt 5 dagar om infektionens kliniska och laboratoriemässiga upplösning verifieras. Om försökspersonerna inte svarar på initial terapi mätt med ascites PMN som inte minskar med 50 % efter de första 48 timmarna av behandlingen, kommer antibiotikakuren att modifieras empiriskt av det primära medicinska teamet som tar hand om patienten. När upplösningen av infektionen har fastställts, efter 5 dagars initial behandling, kommer alla patienter att placeras på ciprofloxacin, 750 mg en gång i veckan för profylax som kommer att fortsätta på obestämd tid. Om patienten är känslig eller allergisk mot fluorokinoloner kommer trimetoprim/sulfametoxazol 160/800 mg en gång dagligen i 5 dagar i veckan att användas.

Försökspersoner som randomiserats till behandling med humant albumin kommer att få totalt 1,5 g/kg albumin vid tidpunkten för inskrivningen och 1,0 g/kg på dag tre av behandlingsprotokollet. För att bibehålla bländningen kommer forskningsapoteket att bereda 25-procentig albuminlösning för att vara identisk i volym och färg med dextran 70 genom användning av ett dextrosspädningsmedel. På grund av de olika doseringsschemana mellan de två behandlingsarmarna i denna studie kommer likvärdiga placebodoser av dextros (5%) att ges på dag två när en aktiv behandlingsdos inte är schemalagd i albuminarmen. Dextros kommer att användas för att undvika natriumbelastningen och potentiell mild plasmavolymexpansion i samband med saltlösningsinfusion.

Försökspersoner som randomiserats till behandling med dextran 70 kommer att få det som en daglig intravenös dos under de tre dagarna av behandlingsprotokollet. En total daglig dos på 1,0 g/kg kommer att administreras. Eftersom den hemodynamiska kompromissen ofta fördröjs med upp till 48 timmar efter diagnosen SBP, är daglig dosering av dextran-70, istället för en enkeldosregim, en bättre farmakokinetisk behandlingsstrategi för att hantera det gradvis försämrade hemodynamiska tillståndet i samband med progressionen av SBP till HRS. Hos normala människor återfinns 45-60 % av den infunderade dosen av dextran-70 i urinen inom 48 timmar och eliminationshalveringstiden är cirka 24 timmar. Som nämnts ovan kommer behandlingen med albumin, placebo och dextran 70 alla att vara lika volym och visuellt omöjliga att särskilja för att bevara blindning. En intravenös multivitamintillsats kommer att användas i dextranlösningen för att säkerställa att 6 % dextran och 25 % albuminlösningarna är av samma färg. Detta multivitaminspädningsmedel har använts framgångsrikt för samma syfte i andra blindade studier vid UVAHS utan biverkningar eller kända fördelar förknippade med multivitaminkomponenten.