Regorafenib u pacientů s progresivním, recidivujícím/metastatickým adenoidním cystickým karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky nebo cytologicky potvrzený adenoidně cystický karcinom. Rakoviny vznikající z primárních míst neslinných žláz jsou povoleny.
• Pacienti musí mít recidivující a/nebo metastatické onemocnění, které nelze podstoupit potenciálně kurativní operaci nebo radioterapii.
• Od ukončení předchozí systémové léčby (4 týdny u režimů obsahujících bevacizumab) nebo radioterapie musí uplynout alespoň 2 týdny s vyřešením všech toxicit souvisejících s léčbou na NCI CTCAE verze 4.0 stupeň ≤1 (nebo tolerovatelný stupeň 2) nebo zpět na výchozí hodnoty (kromě alopecie, lymfopenie nebo hypotyreózy). Je povolen libovolný počet předchozích terapií rekurentního/metastatického ACC.
• Pacienti musí mít onemocnění měřitelné podle RECIST v1.1, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm se spirálním CT skenem.
• Pacienti musí mít dokumentaci nové nebo progresivní léze v radiologické zobrazovací studii provedené během 6 měsíců před zařazením do studie (progrese onemocnění v jakémkoli intervalu je povolena) a/nebo nové/zhoršující se symptomy související s onemocněním během 6 měsíců před zařazením do studie. Poznámka: Toto posouzení provede ošetřující zkoušející. Důkaz progrese podle kritérií RECIST není vyžadován.
• Pacienti musí mít k dispozici archivní tkáň z primárního nádoru nebo metastáz pro korelační studie. Přijatelný je buď parafínový blok nebo dvacet neobarvených sklíček. Pokud není k dispozici dvacet sklíček, může být po projednání s hlavním zkoušejícím, Dr. Alanem L. Ho, přijatelné menší množství.
• Pacienti musí souhlasit s tím, že podstoupí biopsii maligní léze. Biopsie není nutné provádět, pokud zkoušející nebo osoba provádějící biopsii usoudí, že žádný nádor není dostupný pro biopsii nebo že biopsie představuje pro pacienta příliš velké riziko. Pacienti mohou být také osvobozeni, pokud byla do 12 měsíců od zařazení do studie odebrána zmrazená nádorová tkáň, kterou hlavní zkoušející považuje za vhodnou/postačující pro analýzu podle tohoto protokolu.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %,).
• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů (3 měsíce), jak určil zkoušející.
• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů (3 měsíce), jak určil zkoušející.
• Subjekty musí být schopny porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotny jej podepsat. Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii je nutné získat podepsaný formulář informovaného souhlasu.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin podle následujících laboratorních požadavků:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normální (ULN) Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro subjekty s jaterním postižením jejich rakoviny)
  • Limit alkalické fosfatázy ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro subjekty s jaterním postižením jejich rakoviny)
  • Lipáza ≤ 1,5 x ULN
  • Amyláza ≤ 1,5 x ULN Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu > 60 ml/min
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000 /mm3, hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3. Krevní transfuze pro splnění kritérií pro zařazení nebude povolena.
• U žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test v séru do 2 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem. Ženy po menopauze (definované jako žádná menstruace po dobu alespoň 1 roku) a chirurgicky sterilizované ženy nemusí podstupovat těhotenský test.
• Subjekty (muži a ženy) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje podpisem formuláře souhlasu do doby alespoň 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka.
• Subjekt musí být schopen polknout a udržet si perorální lék.

Kritéria vyloučení:

• Souběžná protinádorová léčba (chemoterapie, definitivní radiační terapie, chirurgický zákrok, imunoterapie, biologická léčba nebo embolizace nádoru) jiná než studovaná léčba. Při kostních metastázách je povolena souběžná léčba bisfosfonáty nebo denosumabem.

Paliativní záření na necílové léze je také povoleno.

• Předchozí použití regorafenibu.
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >140 mm Hg nebo diastolický tlak > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] při opakovaném měření) i přes optimální lékařskou péči.
• Současné užívání jiného hodnoceného léku nebo přístrojové terapie (tj. mimo studijní léčbu) během nebo do 4 týdnů od vstupu do studie (podepsání formuláře informovaného souhlasu).
• Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. klarithromycin, grapefruitový džus, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, telithromycin a vorikonazol). nebo silné induktory CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná).
• Užívání jakýchkoli bylinných přípravků (např. třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum])
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní medikace.
• Aktivní nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně:

Městnavé srdeční selhání – New York Heart Association (NYHA) > Třída II.

• Aktivní onemocnění koronárních tepen, které není lékařsky léčeno.
• Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin.

• Nestabilní angina pectoris (anginózní symptomy v klidu), nově vzniklá angina pectoris během 3 měsíců před randomizací nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací.

  • Terapeutická antikoagulace antagonisty vitaminu K (např. warfarin) není povolena, pokud ošetřující lékař nepovažuje dávku léku a/nebo INR/PTT za stabilní. Pokud jsou dávka a/nebo INR/PTT stabilní, je povolena terapeutická antikoagulace antagonisty vitaminu K s pečlivým sledováním. Je povolena antikoagulace heparinem nebo heparinoidy.
  • Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
  • Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ NCI CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace.
  • Subjekty s trombotickými, embolickými, žilními nebo arteriálními příhodami, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 6 měsíců od zahájení studijní léčby.
  • Subjekty s minulou nebo současnou diagnózou jiné malignity, která bude interferovat s prováděním studie. Pacienti s minulými nebo současnými diagnózami rakoviny jinými než ACC se mohou zapsat, pokud se zkoušející domnívá, že to nebude narušovat průběh studie.
  • Pacienti s feochromocytomem.
  • Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo současná chronická nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií.
  • Aktivní infekce, která by narušila schopnost pacienta přijímat studovanou léčbu.
  • Symptomatické metastatické mozkové nebo leptomeningeální nádory (asymptomatické nebo léčené metastatické mozkové a leptomeningeální nádory jsou povoleny).
  • Přítomnost nehojící se rány nebo nehojícího se vředu, který nesouvisí s nádorem.
  • Renální selhání vyžadující hemo- nebo peritoneální dialýzu.
  • Pacienti se záchvatovými poruchami vyžadující léky.
  • Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu.
  • Anamnéza orgánového aloštěpu (včetně transplantace rohovky).
  • Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulacích podávaných v průběhu této studie.
  • Jakýkoli stav malabsorpce.
  • Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
  • Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii.
  • Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast subjektu ve studii nebo hodnocení výsledků studie.