Regorafenib in pazienti con carcinoma adenoideo cistico progressivo, ricorrente/metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma adenoideo cistico confermato patologicamente o citologicamente. Sono ammessi tumori derivanti da siti primari di ghiandole non salivari.
• I pazienti devono avere una malattia ricorrente e/o metastatica non suscettibile di chirurgia o radioterapia potenzialmente curativa.
• Devono essere trascorse almeno 2 settimane dalla fine del precedente trattamento sistemico (4 settimane per i regimi contenenti bevacizumab) o dalla radioterapia con risoluzione di tutta la tossicità correlata al trattamento a grado NCI CTCAE versione 4.0 ≤1 (o grado tollerabile 2) o ritorno a basale (ad eccezione di alopecia, linfopenia o ipotiroidismo). È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti per ACC ricorrente/metastatico.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile RECIST v1.1, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale.
• I pazienti devono avere la documentazione di una lesione nuova o progressiva su uno studio di imaging radiologico eseguito entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio (è consentita la progressione della malattia in qualsiasi intervallo) e/o sintomi correlati alla malattia nuovi/in peggioramento entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Nota: questa valutazione sarà eseguita dallo sperimentatore curante. Non è richiesta la prova della progressione secondo i criteri RECIST.
• I pazienti devono disporre di tessuto d'archivio del tumore primario o delle metastasi disponibili per gli studi correlati. Sono accettabili un blocco di paraffina o venti vetrini non colorati. Se non sono disponibili venti vetrini, una quantità inferiore può essere accettabile dopo aver discusso con il ricercatore principale, il dottor Alan L. Ho.
• I pazienti devono accettare di sottoporsi a biopsia di una lesione maligna. Le biopsie non devono essere eseguite se l'investigatore o la persona che esegue la biopsia ritiene che nessun tumore sia accessibile per la biopsia o che la biopsia rappresenti un rischio troppo grande per il paziente. I pazienti possono anche essere esentati se il tessuto tumorale congelato è stato raccolto entro 12 mesi dall'arruolamento nello studio che il Principal Investigator ritiene appropriato/sufficiente per l'analisi su questo protocollo.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%,).
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane (3 mesi) come determinato dallo sperimentatore.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane (3 mesi) come determinato dallo sperimentatore.
• I soggetti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare il modulo di consenso informato scritto. Un modulo di consenso informato firmato deve essere opportunamente ottenuto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica dello studio.

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x i limiti superiori della norma (ULN) Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore)
  • Limite di fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore)
  • Lipasi ≤ 1,5 x l'ULN
  • Amilasi ≤ 1,5 x ULN Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata >60 ml/min
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3, emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3. Non saranno consentite trasfusioni di sangue per soddisfare i criteri di inclusione.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. Le donne in post-menopausa (definite senza mestruazioni da almeno 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi al test di gravidanza.
• I soggetti (uomini e donne) in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire dalla firma del modulo di consenso fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. La definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
• Il soggetto deve essere in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

• Terapia anticancro concomitante (chemioterapia, radioterapia definitiva, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione tumorale) diversa dal trattamento in studio. È consentita la terapia concomitante con bifosfonati o denosumab per le metastasi ossee.

Sono consentite anche radiazioni palliative su lesioni non bersaglio.

• Uso precedente di regorafenib.
• Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 140 mm Hg o pressione diastolica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale.
• Uso concomitante di un altro farmaco sperimentale o terapia del dispositivo (ovvero, al di fuori del trattamento in studio) durante o entro 4 settimane dall'ingresso nello studio (firma del modulo di consenso informato).
• L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo, telitromicina e voriconazolo). o forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni).
• L'uso di qualsiasi rimedio a base di erbe (ad es. erba di San Giovanni [Hypericum perforatum])
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Malattie cardiache attive o clinicamente significative tra cui:

Insufficienza cardiaca congestizia - New York Heart Association (NYHA) > Classe II.

• Malattia coronarica attiva non trattata medicamente.
• Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina.

• Angina instabile (sintomi anginosi a riposo), angina di nuova insorgenza entro 3 mesi prima della randomizzazione o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione.

  • L'anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin) non è consentita se la dose del farmaco e/o l'INR/PTT non sono considerati stabili dal medico curante. Se la dose e/o l'INR/PTT sono stabili, l'anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K è consentita con un attento monitoraggio. È consentita l'anticoagulazione con eparina o eparinoidi.
  • Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia.
  • Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 NCI CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
  • - Soggetti con eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
  • Soggetti con una diagnosi passata o attuale di un altro tumore maligno che interferirà con lo svolgimento della sperimentazione. I pazienti con diagnosi di cancro passate o attuali diverse dall'ACC possono arruolarsi se lo sperimentatore ritiene che non interferirà con la condotta della sperimentazione.
  • Pazienti con feocromocitoma.
  • Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B o C cronica o attiva in corso che richiede trattamento con terapia antivirale.
  • Infezione attiva che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento in studio.
  • Cervello metastatico sintomatico o tumori leptomeningei (sono ammessi tumori metastatici cerebrali e leptomeningei asintomatici o trattati).
  • Presenza di una ferita non cicatrizzante o di un'ulcera non cicatrizzante non correlata al tumore.
  • Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale.
  • Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
  • Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato.
  • Anamnesi di allotrapianto d'organo (compreso il trapianto di cornea).
  • Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti delle formulazioni fornite nel corso di questo studio.
  • Qualsiasi condizione di malassorbimento.
  • Donne in gravidanza o che allattano.
  • Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inidoneo alla partecipazione allo studio.
  • Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.