Regorafenib bei Patienten mit progressivem, rezidivierendem/metastasiertem adenoid-zystischem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein pathologisch oder zytologisch bestätigtes adenoid-zystisches Karzinom haben. Krebserkrankungen, die von primären Lokalisationen außerhalb der Speicheldrüsen ausgehen, sind erlaubt.
• Die Patienten müssen eine rezidivierende und/oder metastasierende Erkrankung haben, die einer möglicherweise kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist.
• Mindestens 2 Wochen müssen seit dem Ende der vorherigen systemischen Behandlung (4 Wochen für Bevacizumab-haltige Schemata) oder Strahlentherapie vergangen sein, wobei die gesamte behandlungsbedingte Toxizität auf NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤ 1 (oder tolerierbarer Grad 2) oder zurück zu abgeklungen ist Ausgangswert (außer Alopezie, Lymphopenie oder Hypothyreose). Eine beliebige Anzahl vorheriger Therapien für rezidivierendes/metastasiertes ACC ist zulässig.
• Die Patienten müssen eine RECIST v1.1-messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder genau gemessen werden kann als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan.
• Die Patienten müssen eine Dokumentation einer neuen oder fortschreitenden Läsion in einer radiologischen Bildgebungsstudie haben, die innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss durchgeführt wurde (Progression der Krankheit über ein beliebiges Intervall ist zulässig) und/oder neue/sich verschlechternde krankheitsbedingte Symptome innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss. Hinweis: Diese Beurteilung wird vom behandelnden Prüfarzt durchgeführt. Ein Nachweis der Progression nach RECIST-Kriterien ist nicht erforderlich.
• Patienten müssen Archivgewebe vom Primärtumor oder von Metastasen für korrelative Studien zur Verfügung haben. Entweder ein Paraffinblock oder zwanzig ungefärbte Objektträger sind akzeptabel. Wenn keine zwanzig Objektträger verfügbar sind, kann nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt, Dr. Alan L. Ho, eine geringere Menge akzeptiert werden.
• Die Patienten müssen einer Biopsie einer bösartigen Läsion zustimmen. Biopsien müssen nicht durchgeführt werden, wenn entweder der Prüfer oder die Person, die die Biopsie durchführt, der Meinung ist, dass kein Tumor für eine Biopsie zugänglich ist oder dass die Biopsie ein zu großes Risiko für den Patienten darstellt. Patienten können auch davon ausgenommen werden, wenn innerhalb von 12 Monaten nach Aufnahme in die Studie gefrorenes Tumorgewebe entnommen wurde, das der Hauptprüfarzt für angemessen/ausreichend für die Analyse nach diesem Protokoll hält.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen (3 Monaten), wie vom Prüfarzt festgelegt.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen (3 Monaten), wie vom Prüfarzt festgelegt.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, die schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss eine unterzeichnete Einwilligungserklärung eingeholt werden.

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie durch die folgenden Laboranforderungen beurteilt:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x die Obergrenzen des Normalwerts (ULN) Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs)
  • Grenzwert für alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs)
  • Lipase ≤ 1,5 x ULN
  • Amylase ≤ 1,5 x ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance > 60 ml/min
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 /mm3, Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3. Bluttransfusionen zur Erfüllung der Einschlusskriterien sind nicht zulässig.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Serum durchgeführt werden. Postmenopausale Frauen (definiert als keine Menstruation für mindestens 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen.
• Probanden (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.
• Das Subjekt muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Antikrebstherapie (Chemotherapie, endgültige Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisation) mit Ausnahme der Studienbehandlung. Eine gleichzeitige Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei Knochenmetastasen ist erlaubt.

Palliative Bestrahlung von Nicht-Zielläsionen ist ebenfalls erlaubt.

• Vorherige Anwendung von Regorafenib.
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung.
• Gleichzeitige Anwendung eines anderen Prüfpräparats oder einer Gerätetherapie (d. h. außerhalb der Studienbehandlung) während oder innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt (Unterzeichnung der Einverständniserklärung).
• Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer (z. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol). oder starke CYP3A4-Induktoren (z. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut).
• Verwendung von pflanzlichen Heilmitteln (z. Johanniskraut [Hypericum perforatum])
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
• Aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) > Klasse II.

• Aktive koronare Herzkrankheit, die nicht medizinisch behandelt wird.
• Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern.

• Instabile Angina (anginöse Symptome in Ruhe), neu aufgetretene Angina innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.

  • Eine therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) ist nicht erlaubt, wenn die Medikamentendosis und/oder INR/PTT vom behandelnden Arzt als nicht stabil angesehen werden. Bei stabiler Dosis und/oder INR/PTT ist eine therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten unter engmaschiger Überwachung erlaubt. Eine Antikoagulation mit Heparin oder Heparinoiden ist erlaubt.
  • Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
  • Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ NCI CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
  • Probanden mit thrombotischen, embolischen, venösen oder arteriellen Ereignissen, wie z. B. zerebrovaskulären Ereignissen (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung.
  • Probanden mit einer früheren oder aktuellen Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen wird. Patienten mit früheren oder aktuellen anderen Krebsdiagnosen als ACC dürfen sich anmelden, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass dies die Durchführung der Studie nicht beeinträchtigt.
  • Patienten mit Phäochromozytom.
  • Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktuellen chronischen oder aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert.
  • Aktive Infektion, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten.
  • Symptomatische metastasierende Hirn- oder Leptomeningealtumoren (asymptomatische oder behandelte metastasierende Hirn- und Leptomeningealtumoren sind zulässig).
  • Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde oder eines nicht heilenden Geschwürs, das nicht tumorbedingt ist.
  • Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert.
  • Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
  • Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
  • Geschichte der Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation).
  • Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der im Verlauf dieser Studie verabreichten Formulierungen.
  • Jeder Malabsorptionszustand.
  • Frauen, die schwanger sind oder stillen.
  • Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.
  • Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.