Stanovit MTD a vyhodnotit bezpečnost, účinnost a PK profily TSB-9-W1 u předléčených pacientů s mCRC. (TSB-9-W1)

Kritéria pro zařazení:

1. Žena nebo muž, věk ≥ 20 let
2. Pacient, který je způsobilý a schopný se zúčastnit studie a souhlasí se vstupem do studie podpisem písemného informovaného souhlasu
3. Pacient má histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom ve stadiu IV podle stagingového systému Tumor-Node-Metastasis (TNM).
4. Pacient musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
5. Pacient by měl podstoupit alespoň dvě předchozí terapie kolorektálního karcinomu (CRC), včetně režimů založených na oxaliplatině a irinotekanu.
6. Pacient by měl dostat alespoň jednu z cílových terapií pro CRC včetně cetuximabu, bevacizumabu, panitumumabu, regorafenibu a ziv-afliberceptu.
7. Pacient s primárním velkým chirurgickým zákrokem musí uplynout ≥ 2 týdny před plánovaným prvním dnem léčby ve studii
8. Pacient, který někdy podstoupil chemoterapii, imunoterapii nebo biologické léčebné modality, se musí vymýt ≥ 2 týdny před základní návštěvou
9. Pacient, který někdy podstoupil radioterapii (včetně chemoradiační terapie), musí ukončit kúru ≥ 2 týdny před vstupní návštěvou (paliativní radioterapii lze provést u lokálních lézí nesouvisejících se studií)
10. Očekávaná délka života pacienta ≥ 3 měsíce

11. Do 4 týdnů od plánovaného prvního dne léčby ve studii jsou prezentovány adekvátní hematopoetické funkce:

    • Celkový počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3 000 buněk/mm3
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /mm3
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl
    • Krevní destičky ≥ 100 000 buněk/mm3

12. Během 4 týdnů od plánovaného prvního dne léčby ve studii jsou prezentovány adekvátní jaterní a renální funkce (AST: aspartátaminotransferáza, ALT: alaninaminotransferáza, ALP: alkalická fosfatáza):

    • Celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl
    • AST ≤ 3 x ULN; pacienti s jaterními metastázami: AST ≤ 5 x ULN
    • ALT ≤ 3 x ULN; pacienti s jaterními metastázami: ALT ≤ 5 x ULN
    • ALP ≤ 5 x ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
13. Skóre výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
14. Pacient může přijímat potravu a léky perorálně

15. Pacienti mužského a ženského pohlaví by měli během studie a alespoň 2 týdny po ukončení léčby u pacientek používat vhodnou metodu(y) antikoncepce uvedené níže.

    • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce).
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu

    • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

      1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
      2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS).
      3. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient, který se účastnil jiných výzkumných studií během 4 týdnů před první dávkou studovaných léků
2. Pacient měl v anamnéze jinou malignitu během 5 let před vstupem do studie, s výjimkou kurativního léčení nemelanomové rakoviny kůže nebo rakoviny děložního čípku in situ
3. Pacient se známou nebo suspektní přecitlivělostí na TSB-9-W1 nebo jeho pomocné látky
4. Pacient má jiné závažné a/nebo život ohrožující onemocnění
5. Pacient má stav s oslabenou imunitou, se známými autoimunitními stavy nebo séropozitivitou viru lidské imunodeficience (HIV)
6. Pacient s aktivními systémovými infekcemi, aktivními a klinicky významnými srdečními chorobami, klinicky aktivními gastroduodenálními vředy nebo zdravotními stavy, které mohou významně ovlivnit adekvátní absorpci hodnoceného přípravku
7. Pacient se známými metastázami v mozku
8. Pacient se zdravotními, sociálními nebo psychologickými faktory, které narušují compliance
9. Pacient s nežádoucí příhodou (AE) stupně ≥ 3 na základě National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) 4,03 kromě celkového bilirubinu v krvi, AST, ALT, ALP a kreatininu při vstupní návštěvě
10. Pacient s průjmem stupně ≥ 1 na základě NCI-CTCAE 4.03.
11. Pacient s anamnézou infarktu myokardu za posledních 6 měsíců