Determinar o MTD e avaliar os perfis de segurança, eficácia e PK de TSB-9-W1 em pacientes pré-tratados com mCRC. (TSB-9-W1)

Critério de inclusão:

1. Mulher ou homem, idade ≥ 20 anos
2. Paciente que é elegível e capaz de participar do estudo e aceita entrar no estudo assinando o consentimento informado por escrito
3. O paciente tem adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente no estágio IV sob o sistema de estadiamento Tumor-Node-Metastasis (TNM)
4. O paciente deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
5. O paciente deve ter recebido pelo menos duas terapias anteriores para câncer colorretal (CRC), incluindo regimes à base de oxaliplatina e irinotecano.
6. O paciente deve ter recebido pelo menos uma das terapias-alvo para CRC, incluindo Cetuximabe, Bevacizumabe, Panitumumabe, Regorafenibe e Ziv-aflibercept.
7. O paciente com cirurgia primária de grande porte precisa ter decorrido ≥ 2 semanas antes do primeiro dia planejado de tratamento do estudo
8. O paciente que já recebeu quimioterapia, imunoterapia ou modalidades de terapia biológica precisa fazer um wash-out ≥ 2 semanas antes da consulta inicial
9. Paciente que já recebeu radioterapia (incluindo quimiorradioterapia) precisa terminar o curso ≥ 2 semanas antes da consulta inicial (a radioterapia paliativa pode ser realizada em lesões locais não relacionadas ao estudo)
10. Expectativa de vida do paciente ≥ 3 meses

11. Dentro de 4 semanas do primeiro dia planejado de tratamento do estudo, funções hematopoiéticas adequadas são apresentadas:

    • Total de glóbulos brancos (WBC) ≥ 3.000 células/mm3
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 /mm3
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
    • Plaquetas ≥ 100.000 células/mm3

12. Dentro de 4 semanas do primeiro dia planejado de tratamento do estudo, funções hepáticas e renais adequadas (AST: aspartato aminotransferase, ALT: alanina aminotransferase, ALP: fosfatase alcalina) são apresentadas:

    • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL
    • AST ≤ 3 x LSN; pacientes com metástase hepática: AST ≤ 5 x LSN
    • ALT ≤ 3 x LSN; pacientes com metástase hepática: ALT ≤ 5 x LSN
    • ALP ≤ 5 x LSN
    • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL
13. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
14. O paciente pode ingerir alimentos e medicamentos por via oral

15. Pacientes do sexo masculino e feminino devem usar o(s) método(s) de contracepção apropriado(s) mostrado(s) abaixo durante o estudo e pelo menos 2 semanas após o final do tratamento para pacientes do sexo feminino.

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis).
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para os sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito

    • Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c, ou b+c):

      1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
      2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU).
      3. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

Critério de exclusão:

1. Paciente que participou de outros estudos investigativos dentro de 4 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
2. O paciente tem história de outra malignidade dentro de 5 anos antes da entrada no estudo, exceto câncer de pele não melanoma tratado curativamente ou câncer cervical in situ
3. Paciente com hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao TSB-9-W1 ou seus excipientes de formulação
4. O paciente tem outra doença médica grave e/ou com risco de vida
5. Paciente tem condição imunocomprometida, com condições autoimunes conhecidas ou soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
6. Paciente com infecções sistêmicas ativas, doenças cardíacas ativas e clinicamente significativas, úlceras gastroduodenais clinicamente ativas ou condições médicas que possam afetar significativamente a absorção adequada do produto experimental
7. Paciente com metástase cerebral conhecida
8. Paciente com fatores médicos, sociais ou psicológicos que interferem na adesão
9. Paciente com evento adverso (AE) de grau ≥ 3 com base no National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) 4,03, exceto bilirrubina total no sangue, AST, ALT, ALP e creatinina na consulta inicial
10. Paciente com diarreia de grau ≥ 1 com base em NCI-CTCAE 4.03.
11. Paciente com histórico médico de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses