Determinare l'MTD e valutare la sicurezza, l'efficacia e i profili PK di TSB-9-W1 in pazienti pretrattati con mCRC. (TSB-9-W1)

Criterio di inclusione:

1. Femmina o maschio, età ≥ 20 anni
2. Paziente idoneo e in grado di partecipare allo studio e che accetta di partecipare allo studio firmando il consenso informato scritto
3. Il paziente ha un adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente o citologicamente in stadio IV secondo il sistema di stadiazione Tumor-Node-Metastasis (TNM)
4. Il paziente deve avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1
5. Il paziente deve aver ricevuto almeno due terapie precedenti per il cancro del colon-retto (CRC), inclusi regimi a base di oxaliplatino e irinotecan.
6. Il paziente deve aver ricevuto almeno una delle terapie target per il CRC, tra cui Cetuximab, Bevacizumab, Panitumumab, Regorafenib e Ziv-aflibercept.
7. Il paziente con intervento di chirurgia maggiore primaria deve essere trascorso ≥ 2 settimane prima del primo giorno di trattamento dello studio pianificato
8. Pazienti che hanno mai ricevuto modalità di chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica devono essere sottoposti a wash-out ≥ 2 settimane prima della visita basale
9. Pazienti che hanno mai ricevuto radioterapia (inclusa la chemioradioterapia) devono terminare il ciclo ≥ 2 settimane prima della visita basale (la radioterapia palliativa può essere eseguita su lesioni locali non correlate allo studio)
10. Aspettativa di vita del paziente ≥ 3 mesi

11. Entro 4 settimane dal primo giorno di trattamento dello studio pianificato, vengono presentate adeguate funzioni ematopoietiche:

    • Globuli bianchi totali (WBC) ≥ 3.000 cellule/mm3
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /mm3
    • Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
    • Piastrine ≥ 100.000 cellule/mm3

12. Entro 4 settimane dal primo giorno di trattamento dello studio pianificato, vengono presentate adeguate funzioni epatiche e renali (AST: aspartato aminotransferasi, ALT: alanina aminotransferasi, ALP: fosfatasi alcalina):

    • Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL
    • AST ≤ 3 x ULN; pazienti con metastasi epatiche: AST ≤ 5 x ULN
    • ALT ≤ 3 x ULN; pazienti con metastasi epatiche: ALT ≤ 5 x ULN
    • ALP ≤ 5 x ULN
    • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL
13. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
14. Il paziente può assumere cibo e farmaci per via orale

15. I pazienti di sesso maschile e femminile devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati indicati di seguito durante lo studio e almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento per le pazienti di sesso femminile.

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili).
    • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto

    • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

      1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
      2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
      3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

Criteri di esclusione:

1. Paziente che ha partecipato ad altri studi sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio
2. - Il paziente ha una storia di un altro tumore maligno entro 5 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo o del cancro cervicale in situ
3. Pazienti con ipersensibilità nota o sospetta a TSB-9-W1 o ai suoi eccipienti di formulazione
4. Il paziente ha un'altra malattia medica grave e/o pericolosa per la vita
5. Il paziente ha una condizione immunocompromessa, con condizioni autoimmuni note o sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
6. Pazienti con infezioni sistemiche attive, malattie cardiache attive e clinicamente significative, ulcere gastroduodenali clinicamente attive o condizioni mediche che possono influenzare in modo significativo l'assorbimento adeguato del prodotto sperimentale
7. Paziente con metastasi cerebrali note
8. Paziente con fattori medici, sociali o psicologici che interferiscono con la compliance
9. Paziente con evento avverso (AE) di grado ≥ 3 in base al National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) 4.03 eccetto bilirubina totale nel sangue, AST, ALT, ALP e creatinina alla visita basale
10. Paziente con diarrea di grado ≥ 1 in base a NCI-CTCAE 4.03.
11. Paziente con anamnesi di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi