Determinar la MTD y evaluar los perfiles de seguridad, eficacia y farmacocinética de TSB-9-W1 en pacientes con CCRm pretratados. (TSB-9-W1)

Criterios de inclusión:

1. Mujer o hombre, edad ≥ 20 años
2. Paciente que es elegible y capaz de participar en el estudio y acepta ingresar al estudio mediante la firma de un consentimiento informado por escrito
3. El paciente tiene adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente en estadio IV según el sistema de estadificación Tumor-Node-Metastasis (TNM)
4. El paciente debe tener al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1
5. El paciente debe haber recibido al menos dos terapias previas para el cáncer colorrectal (CCR), incluidos regímenes basados ​​en oxaliplatino e irinotecán.
6. El paciente debería haber recibido al menos una de las terapias diana para el CCR, incluidas Cetuximab, Bevacizumab, Panitumumab, Regorafenib y Ziv-aflibercept.
7. El paciente con cirugía mayor primaria debe haber transcurrido ≥ 2 semanas antes del primer día de tratamiento del estudio planificado.
8. Los pacientes que alguna vez recibieron quimioterapia, inmunoterapia o modalidades de terapia biológica deben lavarse ≥ 2 semanas antes de la visita inicial
9. Los pacientes que alguna vez recibieron radioterapia (incluida la quimiorradioterapia) deben finalizar el curso ≥ 2 semanas antes de la visita inicial (la radioterapia paliativa se puede realizar en lesiones locales no relacionadas con el estudio)
10. Esperanza de vida del paciente ≥ 3 meses

11. Dentro de las 4 semanas del primer día de tratamiento del estudio planificado, se presentan funciones hematopoyéticas adecuadas:

    • Total de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,000 células/mm3
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500 /mm3
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
    • Plaquetas ≥ 100.000 células/mm3

12. Dentro de las 4 semanas del primer día de tratamiento del estudio planificado, se presentan funciones hepáticas y renales adecuadas (AST: aspartato aminotransferasa, ALT: alanina aminotransferasa, ALP: fosfatasa alcalina):

    • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL
    • AST ≤ 3 x LSN; pacientes con metástasis hepáticas: AST ≤ 5 x LSN
    • ALT ≤ 3 x LSN; pacientes con metástasis hepáticas: ALT ≤ 5 x LSN
    • ALP ≤ 5 x LSN
    • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL
13. Puntuación de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
14. El paciente puede tomar alimentos y medicamentos por vía oral.

15. Los pacientes masculinos y femeninos deben usar los métodos anticonceptivos apropiados que se muestran a continuación durante el estudio y al menos 2 semanas después de finalizar el tratamiento para las pacientes femeninas.

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa persona.

    • Combinación de dos cualquiera de los siguientes (a+b o a+c, o b+c):

      1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica.
      2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS).
      3. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

Criterio de exclusión:

1. Paciente que ha participado en otros estudios de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio
2. El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio, excepto cáncer de piel no melanoma tratado curativamente o cáncer de cuello uterino in situ
3. Paciente con hipersensibilidad conocida o sospechada a TSB-9-W1 o a los excipientes de su formulación
4. El paciente tiene otra enfermedad médica grave y/o potencialmente mortal
5. El paciente tiene una condición inmunocomprometida, con condiciones autoinmunes conocidas o seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
6. Paciente con infecciones sistémicas activas, enfermedades cardiacas activas y clínicamente significativas, úlceras gastroduodenales clínicamente activas o condiciones médicas que puedan afectar significativamente la absorción adecuada del producto en investigación
7. Paciente con metástasis cerebral conocida
8. Paciente con factores médicos, sociales o psicológicos que interfieren con el cumplimiento
9. Paciente que presenta un evento adverso (AE) de grado ≥ 3 según el National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) 4.03 excepto bilirrubina total en sangre, AST, ALT, ALP y creatinina en la visita inicial
10. Paciente con diarrea de grado ≥ 1 según NCI-CTCAE 4.03.
11. Paciente con antecedentes médicos de infarto de miocardio en los últimos 6 meses