Bestimmung der MTD und Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und PK-Profile von TSB-9-W1 bei vorbehandelten Patienten mit mCRC. (TSB-9-W1)

Einschlusskriterien:

1. Weiblich oder männlich, Alter ≥ 20 Jahre
2. Patient, der zur Teilnahme an der Studie berechtigt und in der Lage ist und der Teilnahme an der Studie durch Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung zustimmt
3. Der Patient hat ein histologisch oder zytologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom im Stadium IV gemäß dem TNM-Stufensystem (Tumor-Node-Metastasis).
4. Der Patient muss mindestens eine messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 aufweisen
5. Der Patient sollte zuvor mindestens zwei Therapien gegen Darmkrebs (CRC) erhalten haben, darunter Therapien auf der Basis von Oxaliplatin und Irinotecan.
6. Der Patient sollte mindestens eine der Zieltherapien gegen Darmkrebs erhalten haben, darunter Cetuximab, Bevacizumab, Panitumumab, Regorafenib und Ziv-Aflibercept.
7. Bei Patienten mit einer primären größeren Operation müssen mindestens 2 Wochen vor dem geplanten ersten Studienbehandlungstag vergangen sein
8. Patienten, die jemals eine Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische Therapiemodalitäten erhalten haben, müssen ≥ 2 Wochen vor dem Basisbesuch ausgewaschen werden
9. Patienten, die jemals eine Strahlentherapie (einschließlich Radiochemotherapie) erhalten haben, müssen den Kurs ≥ 2 Wochen vor dem Studienbeginn beenden (bei nicht studienbedingten lokalen Läsionen kann eine palliative Strahlentherapie durchgeführt werden).
10. Lebenserwartung des Patienten ≥ 3 Monate

11. Innerhalb von 4 Wochen nach dem geplanten ersten Studienbehandlungstag werden ausreichende hämatopoetische Funktionen nachgewiesen:

    • Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 3.000 Zellen/mm3
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /mm3
    • Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl
    • Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/mm3

12. Innerhalb von 4 Wochen nach dem geplanten ersten Studienbehandlungstag werden ausreichende Leber- und Nierenfunktionen (AST: Aspartataminotransferase, ALT: Alaninaminotransferase, ALP: alkalische Phosphatase) nachgewiesen:

    • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl
    • AST ≤ 3 x ULN; Patienten mit Lebermetastasen: AST ≤ 5 x ULN
    • ALT ≤ 3 x ULN; Patienten mit Lebermetastasen: ALT ≤ 5 x ULN
    • ALP ≤ 5 x ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
13. Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
14. Der Patient kann Nahrung und Medikamente oral einnehmen

15. Männliche und weibliche Patienten sollten während der Studie und bei weiblichen Patienten mindestens 2 Wochen nach Ende der Behandlung die unten aufgeführten geeigneten Verhütungsmethoden anwenden.

    • Völlige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person vereinbar ist). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Sterilisation der Frau (chirurgische bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Probanden an der Studie sollte der männliche Partner, dem die Vasektomation unterzogen wurde, der einzige Partner für diesen Probanden sein

    • Kombination aus zwei der folgenden Elemente (a+b oder a+c oder b+c):

      1. Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %), zum Beispiel Hormonvaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
      2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS).
      3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

Ausschlusskriterien:

1. Patient, der innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation an anderen Prüfstudien teilgenommen hat
2. Der Patient hat innerhalb von 5 Jahren vor Studienbeginn eine Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung, mit Ausnahme von kurativ behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs in situ
3. Patient mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen TSB-9-W1 oder seine Formulierungshilfsstoffe
4. Der Patient hat eine andere schwere und/oder lebensbedrohliche medizinische Erkrankung
5. Der Patient leidet an einer Immunschwäche mit bekannten Autoimmunerkrankungen oder einer Seropositivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
6. Patienten mit aktiven systemischen Infektionen, aktiven und klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen, klinisch aktiven gastroduodenalen Geschwüren oder Erkrankungen, die die ausreichende Absorption des Prüfpräparats erheblich beeinträchtigen können
7. Patient mit bekannter Hirnmetastasierung
8. Patient mit medizinischen, sozialen oder psychologischen Faktoren, die die Compliance beeinträchtigen
9. Patient mit unerwünschtem Ereignis (AE) Grad ≥ 3 basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) 4,03 des National Cancer Institute, mit Ausnahme von Gesamtbilirubin, AST, ALT, ALP und Kreatinin im Blut bei der Erstuntersuchung
10. Patient mit Durchfall Grad ≥ 1 basierend auf NCI-CTCAE 4.03.
11. Patient mit einer medizinischen Vorgeschichte von Myokardinfarkten in den letzten 6 Monaten