Profylaktická incizní péče u obézních žen při císařském řezu (PICO-C)

Přehled navrhovaného soudu

Půjde o pilotní randomizovanou kontrolovanou studii. Vyšetřovatelé zvolili randomizovanou kontrolovanou studii, „zlatý standard“ designu klinického výzkumu, s cílem získat důkazy nejvyšší kvality pro informování klinické praxe. Náhodné rozdělení subjektů do různých intervencí minimalizuje výběrové zkreslení a výsledky ve skupinách, které jsou srovnatelné s ohledem na důležité matoucí proměnné, měřené i neměřené. Široká kritéria pro zařazení, jednoduchost intervencí a hodnocení účinků typického použití profylaktické NPWT z ní navíc činí pragmatickou studii. Vyšetřovatelé se budou při provádění a podávání zpráv o této studii řídit pokyny Konsolidovaných standardů vykazování studií (CONSORT). K přiřazení účastníků ke dvěma intervencím použijeme počítačově generovanou blokovou randomizaci stratifikovanou podle místa studie a kategorie BMI. Všichni jedinci dostanou standardní opatření pro prevenci infekce včetně kožní antisepse a profylaktických antibiotik s upravenou hmotností. Analýza se bude řídit zásadou „intent-to-treat“. Použití širokých kritérií pro zařazení a analýzy záměru léčby umožní konzervativnější odhad účinku profylaktické NPWT a umožní lepší odhad účinnosti a dopadů změny praxe na veřejné zdraví, než by čistý odhad účinnosti samotný.

Provádění zkušebního procesu Nábor studijních subjektů: Všechny ženy přijaté do porodních a porodních jednotek zúčastněných lékařských center budou podrobeny screeningu podle kritérií pro zařazení a vyloučení. Způsobilé subjekty budou osloveny vyškoleným výzkumným personálem pro písemný souhlas s účastí ve studii. Subjekty budou randomizovány pouze tehdy, když se rozhodne pro porod císařským řezem.

Randomizace a utajení přidělování: Zařazení jedinci budou náhodně přiřazeni v poměru 1:1 k NPWT nebo standardní péči pomocí počítačem generované náhodné sekvence generované statistikem studie. Skupinové přiřazení subjektu bude odhaleno až po rozhodnutí o provedení porodu císařským řezem.

Zaslepení: I když by bylo ideální zaslepení subjektů i lékařů, zaslepení v této studii není možné. Budeme minimalizovat systematické zkreslení uplatňováním stejných standardních opatření pro prevenci infekcí u všech pacientů na každém pracovišti. Dále bude výzkumný personál sbírající data o výsledcích zaslepený vůči skupinovým přiřazením subjektů poté, co byl odstraněn standardní obvaz nebo zařízení NPWT. Důležité je, že diagnóza primárního výsledku bude objektivně centrálně přezkoumána PI zaslepeným způsobem s použitím kritérií CDC.

Intervence: Intervence, které mají být porovnány v této studii, jsou standardní péče versus profylaktická NPWT po uzavření kůže:

1. Standardní péče: Ženy zařazené do standardní péče dostanou rutinní pooperační obvaz na ránu skládající se z vrstev gázy a lepicí pásky. Obvaz bude odstraněn po 24 - 48 hodinách.
2. Profylaktická NPWT: Ženám přiřazeným k profylaktické NPWT bude aplikováno zařízení PICO a zajištěno fixačními adhezními proužky. Zařízení bude monitorováno, když je pacient v nemocnici, aby se potvrdilo, že funguje dobře. Zařízení bude odstraněno před propuštěním, obvykle 4. pooperační den.

Odůvodnění výběru PICO: Neexistují žádné přímé testy dvou profylaktických NPWT zařízení schválených FDA a předběžné údaje nenaznačují, že by jedno bylo lepší než druhé. Existuje však velký cenový rozdíl: 200 USD za jednotku PICO a 500 USD za jednotku Prevena. Vyšetřovatelé zvolili levnější zařízení.

Sběr dat: Vyšetřovatelé shromáždí podrobné informace o předporodním, intrapartálním a poporodním období od účastníků studie. Pro posouzení způsobilosti budou nejprve shromážděny příslušné údaje. Úplné základní informace a výsledná data budou shromažďovány vyškolenými studijními sestrami přímým rozhovorem a přezkoumáním grafu.

Testování hypotéz Primární cíl: Stanovit účinnost profylaktické NPWT při snižování četnosti SSI a dalších komplikací ran po císařském řezu u obézních žen.

Hypotéza: Obézní ženy budou mít po císařském řezu při použití profylaktické NPWT nižší výskyt SSI a dalších komplikací v ráně než při standardní péči.

Primární výsledek: Primárním výsledkem studie jsou povrchové nebo hluboké SSI a další komplikace rány (separace, hematom, serom) po císařském řezu. To bude definováno podle kritérií CDC jako infekce v místě chirurgického zákroku, ke kterým dojde do 30 dnů po císařském řezu, a klasifikované jako povrchové, hluboké nebo zabírající orgán/prostor. Využijeme aktivní dohled nad SSI včetně jednoho telefonátu pacienta koordinátorem výzkumu do 30 dnů po operaci. PI bude slepě přezkoumávat deidentifikované hospitalizační a ambulantní záznamy všech subjektů s podezřením na SSI podle kritérií CDC, aby byla zajištěna standardní diagnóza a klasifikace.

Sekundární výsledky: Dehiscence rány (≥2 cm); hematom; seroma; kompozit ranních komplikací; skóre bolesti a spokojenosti pacienta (na stupnici od 0 do 10) při propuštění a pooperační den 14 (±2 dny) a 28 (±2 dny); návštěva ordinace nebo návštěvy ED pro SSI; a hospitalizace pro SSI.

Výpočet velikosti vzorku: Velikost vzorku pro tento pilotní pokus je 120; 60 ve skupině profylaktické NPWT a 60 ve skupině se standardní léčbou. Odhadli jsme velikost vzorku pro studii za předpokladu, že výchozí SSI a míra komplikací v ráně je 24 % na základě nedávné studie v naší instituci a na základě nedávno publikované studie máme klinicky významný 75% účinek snížení.

Kritéria CDC pro definování a klasifikaci infekcí v místě chirurgického zákroku (SSI):

1. K povrchové incizní infekci (rány) dochází do 30 dnů po operaci; AND zahrnuje pouze kůži a podkožní tkáň řezu; A pacient má alespoň jednu z následujících možností:

   1. hnisavá drenáž z povrchového řezu,
   2. organismy izolované z asepticky získané kultury z povrchové incize nebo podkožní tkáně,
   3. povrchový řez, který je záměrně otevřen chirurgem, ošetřujícím lékařem nebo jiným určeným subjektem a je kultivačně pozitivní nebo nekultivovaný; a pacient má alespoň jeden z následujících příznaků nebo symptomů: bolest nebo citlivost; lokalizovaný otok; erytém; nebo teplo. Kulturně negativní nález toto kritérium nesplňuje,
   4. diagnostika povrchového incizního SSI chirurgem nebo ošetřujícím lékařem nebo jinou osobou.

2. Hluboká incizní (rána) infekce

   K infekci dochází do 30 dnů od operačního výkonu; AND zahrnuje hluboké měkké tkáně řezu (např. fasciální a svalové vrstvy); A pacient má alespoň jednu z následujících možností:

   1. hnisavá drenáž z hlubokého řezu,
   2. hluboká incize, která se spontánně uvolňuje nebo je záměrně otevřena či odsáta chirurgem, ošetřujícím lékařem nebo jiným určeným subjektem a je kultivačně pozitivní nebo nekultivovaná; a pacient má alespoň jeden z následujících příznaků: horečka (>38 °C), lokalizovaná bolest nebo citlivost. Kulturně negativní nález toto kritérium nesplňuje,
   3. absces nebo jiný důkaz infekce zahrnující hluboký řez, který je detekován při hrubém anatomickém nebo histopatologickém vyšetření nebo při zobrazovacím testu.
3. Orgán/prostor (endometritida, absces)

K infekci dochází do 30 dnů od operačního výkonu; A infekce zahrnuje jakoukoli část těla hlubší než fasciální/svalové vrstvy, která je otevřena nebo manipulována během operačního postupu; A pacient má alespoň jednu z následujících možností:

1. hnisavá drenáž z drénu umístěného do orgánu/prostoru (např. uzavřený sací drenážní systém, otevřený drenáž, drenáž ve tvaru T, drenáž vedená CT),
2. organismy izolované z asepticky získané kultury tekutiny nebo tkáně v orgánu/prostoru,
3. absces nebo jiný důkaz infekce zahrnující orgán/prostor, který je detekován při hrubém anatomickém nebo histopatologickém vyšetření nebo zobrazovacím testu; AND splňuje alespoň jedno kritérium pro konkrétní orgánové/prostorové místo infekce.

Sekundární cíl 1: Posoudit bezpečnost profylaktické NPWT u obézních žen měřenou četností nežádoucích účinků včetně kožních puchýřů, erytému, krvácení z rány a prodloužené drenáže z rány.

Hypotéza: Míra nežádoucích účinků nebude při použití profylaktické NPWT významně vyšší než při standardní péči.

Výsledky pro sekundární cíl 1: Kombinace nežádoucích účinků, které lze potenciálně připsat NPWT, včetně kožních puchýřů, erytému, krvácení z rány a prodloužené (>7 dní) drenáže z rány.

Odůvodnění: NPWT je spojován s nežádoucími účinky včetně kožních puchýřů, krvácení z rány a prodloužené drenáže z rány. Při použití NPWT po ortopedické operaci byl hlášen vysoký výskyt kožních puchýřů. To bylo přičítáno použití adhezivního obvazu v případě výrazného otoku a edému. Ačkoli nežádoucí příhody zaznamenané u NPWT po císařském řezu byly obecně méně závažné a jejich četnost byla srovnatelná s použitím standardního obvazu, je nezbytné charakterizovat četnost těchto příhod, aby bylo možné pacientům poradit ohledně rizika a přínosu.

Sekundární cíl 2: Stanovit účinek profylaktické NPWT na frekvenci a identitu bakterií, včetně organismů rezistentních na antibiotika, izolovaných z SSI po císařském řezu u obézních žen.

Hypotéza: Profylaktická NPWT bude spojena se snížením četnosti pozitivních kultur ran a bakterií rezistentních na antibiotika izolovaných ze SSI po císařském řezu.

Výstupy pro sekundární cíl 2: Míra pozitivních kultur ran a podíl specifických organismů, zejména bakterií rezistentních na léky (např. MRSA) izolované z SSI po císařském řezu.

Kultivace ran a testování antimikrobiální citlivosti: Lékaři budou dodržovat klinické protokoly, které zaručují odběr stěrů ze všech dostupných SSI pro rutinní aerobní a anaerobní kultivace.

Přehled plánu analýzy dat: Analýza dat se bude přesně držet pokynů CONSORT. Analýzy se budou řídit principem intence-to-treat, ve kterém budou subjekty analyzovány ve skupině, do které byli randomizováni, bez ohledu na to, zda obdrželi přidělenou intervenci či nikoli.

Primární analýza: Popisná statistika bude charakterizovat skupinu rekrutovaných jednotlivců a bude zkoumat srovnatelnost těchto dvou skupin ve výchozím stavu. Formální statistické testování bude omezeno na vybrané základní charakteristiky považované za prognostické faktory primárního výsledku, jako je urgentní císařský řez, typ kožní incize a prodloužená ruptura blan. Kategorické prognostické faktory budou porovnány mezi zkušebními skupinami pomocí Fisherova exaktního testu. Průběžné prognostické faktory budou porovnány pomocí Mann-Whitney U testu.

Primární výsledek a další kategorické sekundární výsledky budou porovnány mezi intervenčními skupinami pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova testu. Vyšetřovatelé vypočítají společná relativní rizika a 95% intervaly spolehlivosti spojené s primárními a sekundárními výsledky. Vyšetřovatelé také provedou analýzy času do události pomocí Kaplan Meierových a Coxových regresních modelů, aby prozkoumali vzorec SSI v obou skupinách.

Sekundární analýzy: Vyšetřovatelé provedou další analýzy zaměřené na získání upravených odhadů účinnosti léčby s úpravou na základní charakteristiky subjektu (kovariáty). Cílem těchto analýz je odhadnout vliv kovariát na výsledek a použít kovariáty ke zlepšení odhadovaného rozdílu mezi léčebnými skupinami. Postupné logistické regresní modely budou použity k identifikaci a odhadu vlivu více prognostických faktorů na pravděpodobnost SSI a dalších kategoriálních výsledků. Interakční testy budou použity k určení, zda se účinnost profylaktické NPWT liší mezi těmito podskupinami, jako je kategorie BMI a typ kožní incize. Tyto sekundární analýzy budou považovány za průzkumné.

Bezpečnostní monitorování

Intervence srovnávané v této studii se v současné době používají v klinické porodnické praxi. Dále, nežádoucí účinky hlášené při použití profylaktické NPWT při císařském řezu byly malé a jejich frekvence byla srovnatelná s četností při standardním převazu. Neočekávají se tedy žádné závažné nebo život ohrožující nežádoucí účinky. Nicméně budou přijata následující opatření pro sledování a vyšetřování nežádoucích účinků:

1. Hlášení nežádoucích účinků: Během studie budou shromažďovány a vyhodnocovány podrobné informace týkající se nežádoucích účinků. Pokud se u účastníka objeví nežádoucí příhoda, lékař účastníka a PI se přesvědčí o bezpečnosti pokračování v intervenci.
2. Průběžné analýzy: Vyšetřovatelé očekávají jednu průběžnou analýzu po náboru 60 pacientů. Přestože rozhodnutí o předčasném zastavení nemohou být založena čistě na matematickém pravidle zastavení, použijeme jako vodítko Haybittle-Peto pravidlo zastavení. Podle tohoto pravidla by průběžné analýzy primárního výsledku musely prokázat extrémní rozdíl mezi skupinami (P < 0,001), aby bylo ospravedlněno předčasné zveřejnění. Toto pravidlo má tu výhodu, že nemusí být předem specifikován přesný počet průběžných analýz a celková chyba typu I je zachována na 0,05; úprava velikosti vzorků tedy není nutná.