Испытание по поиску безопасной дозы для BI 891065 отдельно и в сочетании с BI 754091 у пациентов с неизлечимыми опухолями или опухолями, которые распространились

Критерии включения:

• Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия (ICF) в соответствии с Международной конференцией по гармонизации и надлежащей клинической практике (ICH-GCP) и местным законодательством до проведения любых процедур, отбора проб или анализов, связанных с исследованием.
• Пациенты ≥18 лет на момент подписания МКФ
• Пациенты мужского или женского пола. Женщины с детородным потенциалом (WOCBP) и мужчины, способные стать отцами, должны быть готовы и способны использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (которые приводят к низкой частоте неудач — менее 1% в год при последовательном и правильном использовании) во время испытаний. участия и в течение как минимум 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Список методов контрацепции, отвечающих этим критериям, приведен в информации для пациента.
• Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель после начала лечения в соответствии с заключением исследователя.
• Для Частей A и B: Пациенты с подтвержденным диагнозом запущенных, нерезектабельных и/или метастатических солидных опухолей, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным, или для которых не существует терапии с доказанной эффективностью, или которые не поддаются стандартной терапии. Должны присутствовать измеримые поражения в соответствии с версией 1.1 RECIST. Право на участие ограничено следующими подтипами опухолей в Части B: мочевой пузырь, толстая кишка, грудь, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак яичников, поджелудочной железы, почек, пищевода, саркома, простата и меланома.
• Для частей B и C: у пациентов должно быть измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1, должно быть по крайней мере 1 опухолевое поражение, поддающееся биопсии, и они должны быть готовы пройти биопсию до первого лечения и еще одну биопсию во время терапии, если нет клинических противопоказаний.
• Для части C: пациенты с метастатическим НМРЛ, у которых развилось прогрессирование заболевания (согласно RECIST v1.1) после первого сканирования (где SD, частичный ответ (PR) или полный ответ (CR) был продемонстрирован при первом сканировании), и которым требуется новое исследование. противораковая терапия после лечения первой линии моноклональным антителом (mAb) против белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1)/лиганда запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) (назначаемого либо в виде монотерапии, либо в комбинации с схемы химиотерапии на основе препаратов платины).

Критерий исключения:

• Обширное хирургическое вмешательство (крупное по оценке исследователя и/или медицинского наблюдателя), выполненное в течение 12 недель до рандомизации или запланированное в течение 12 месяцев после скрининга (например, замена тазобедренного сустава)
• Наличие других активных инвазивных видов рака, отличных от того, который лечился в этом исследовании, в течение 5 лет до скрининга, за исключением соответствующим образом пролеченного базально-клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ или других местных опухолей, которые считаются вылеченными местным лечением.
• Пациенты, которые должны или хотят продолжать прием ограниченных лекарственных препаратов или любых препаратов, которые, как считается, могут помешать безопасному проведению исследования.
• Предыдущее введение BI 891065 или BI 754091
• В настоящее время зарегистрированы в другом исследовательском устройстве или испытании лекарственного средства, или прошло менее 30 дней с момента окончания другого исследовательского устройства или испытания лекарственного средства, или проходят другие исследуемые виды лечения.
• Пациенты, получавшие лечение любым другим противоопухолевым препаратом в течение 4 недель или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что наступит раньше) до первого введения BI 891065. Между последней дозой такого агента и первой дозой исследуемого препарата должно пройти не менее 7 дней.
• Стойкая токсичность от предыдущего лечения, которая не разрешилась до ≤ 1 степени (за исключением алопеции и невропатии 2 степени из-за предшествующей терапии на основе препаратов платины)
• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, за исключением витилиго или разрешившейся астмы/атопии.
• Интерстициальное заболевание легких

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTcF) >470 мс
  • Любые клинически важные нарушения (по оценке исследователя) ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы (ЭКГ) в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени
  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических явлений, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любые сопутствующие лекарственные средства с известной или возможный риск удлинения интервала QT
  • Пациенты с фракцией выброса (ФВ) <55% или нижней границей нормы установленного стандарта будут исключены. Только в тех случаях, когда исследователь (или лечащий врач, или оба) подозревают сердечное заболевание с отрицательным влиянием на ФВ, ФВ будет измеряться во время скрининга с использованием соответствующего метода в соответствии с местными стандартами для подтверждения приемлемости (например, эхокардиограмма [ЭХО], мультистрочное сканирование [MUGA]). Историческое измерение ФВ не ранее, чем за 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата, может быть принято при условии, что есть клинические доказательства того, что значение ФВ не ухудшилось после этого измерения, по мнению исследователя или лечащего врача, или обоих.

• Лабораторные значения вне допустимого диапазона определяются как:

  • Аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН) при отсутствии явных метастазов в печени или более чем в 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
  • Общий билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые исключаются, если общий билирубин превышает ВГН более чем в 3,0 раза или прямой билирубин превышает ВГН более чем в 1,5 раза.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), острый или хронический вирусный гепатит
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или их вспомогательным веществам.
• Серьезное сопутствующее заболевание или состояние здоровья, влияющее на соблюдение требований исследования или которое считается важным для оценки эффективности или безопасности исследуемого препарата, например, сердечное, неврологическое, психиатрическое, инфекционное заболевание или активные язвы (желудочно-кишечный тракт, кожа) или отклонение лабораторных показателей, которое может увеличить риск, связанный с участием в испытании или приемом исследуемого препарата, и, по мнению исследователя и/или медицинского наблюдателя, делает пациента непригодным для участия в испытании.
• Хроническое злоупотребление алкоголем или наркотиками или любое состояние, которое, по мнению исследователя и/или медицинского наблюдателя, делает их ненадежными пациентами для исследования или маловероятно для завершения исследования.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Мужчины, которые планируют стать отцом во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• Известное наличие симптоматических метастазов в центральной нервной системе (ЦНС), за исключением случаев бессимптомного течения и отмены кортикостероидов и/или противосудорожной терапии по крайней мере за 2 недели до начала лечения. Пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС могут быть включены в исследование после 2-недельного периода вымывания.
• Пациенты, получающие системное лечение любыми иммунодепрессантами в течение 1 недели до начала лечения (разрешены стероиды в дозе не более 10 мг эквивалента преднизолона в день, топические и ингаляционные стероиды не считаются иммунодепрессантами).
• Для частей A и B: пациенты с известным рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), известной киназой анапластической лимфомы (ALK) или известными аберрациями геномной опухоли протоонкогена 1 ROS (ROS1), если только заболевание не прогрессировало после доступной таргетной терапии EGFR или ALK. (включая осимертиниб для НМРЛ с мутацией EGFR T790M)

• Лабораторные значения вне диапазона, как определено:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1,5 x 109/л (<1500/мм3)
  • Количество тромбоцитов (PLT) <100 x 109/л

• Гемоглобин <90 г/л (<9 г/дл)

  -- Креатинин > 1,5 раза выше ВГН (пациенты могут войти, если креатинин > 1,5 раза выше ВГН и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 30 мл/мин/1,73). m2) (Совместное уравнение эпидемиологии хронической болезни почек [CKD-EPI]); подтверждение eGRF требуется только тогда, когда креатинин >1,5 X ULN.

• Для части C: Пациенты с EGFR, ALK или (если известно) геномными опухолевыми аберрациями ROS1
• Для части C: пациенты, получающие любую терапию CTLA-4
• Для части C: одна или несколько линий противораковой терапии между предшествующей терапией mAb против PD-1/анти-PDL1 и началом исследования.