Eine Studie zur Ermittlung der sicheren Dosis für BI 891065 allein und in Kombination mit BI 754091 bei Patienten mit unheilbaren Tumoren oder Tumoren, die sich ausgebreitet haben

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung (ICF) gemäß der International Conference of Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) und der lokalen Gesetzgebung vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen oder Analysen
• Patienten ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF
• Männliche oder weibliche Patienten. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die ein Kind zeugen können, müssen bereit und in der Lage sein, während der Studie hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr führen). Teilnahme und für mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe der Studienmedikation. Eine Liste der Verhütungsmethoden, die diese Kriterien erfüllen, finden Sie in der Patienteninformation.
• ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group): 0 oder 1
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Beginn der Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes
• Für Teil A und B: Patienten mit einer bestätigten Diagnose von fortgeschrittenen, inoperablen und/oder metastasierten soliden Tumoren, bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist oder für die keine Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit existiert oder die für Standardtherapien nicht geeignet sind. Es müssen messbare Läsionen nach RECIST Version 1.1 vorliegen. Die Förderfähigkeit ist auf die folgenden Tumorsubtypen in Teil B beschränkt: Blase, Dickdarm, Brust, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen-, Nieren-, Ösophagus-, Magen-, Sarkom, Prostata und Melanom.
• Für Teile B und C: Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 haben, müssen mindestens 1 Tumorläsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist, und sie müssen bereit sein, sich vor der ersten Behandlung einer Biopsie und einer weiteren Biopsie während der Therapie zu unterziehen, es sei denn, es besteht eine klinische Kontraindikation.
• Für Teil C: Patienten mit metastasiertem NSCLC, die eine Krankheitsprogression (gemäß RECIST v1.1) nach dem ersten Scan entwickelt haben (wo SD, Partial Response (PR) oder Complete Response (CR) beim ersten Scan nachgewiesen wurde) und neue benötigen Antikrebstherapie nach Erstlinienbehandlung mit einem monoklonalen Antikörper (mAb) gegen das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1)/antiprogrammierten Zelltodliganden 1 (PD-L1) (entweder als Einzelwirkstofftherapie oder in Kombination mit a platinbasierte Chemotherapie).

Ausschlusskriterien:

• Größere Operation (größer nach Einschätzung des Prüfarztes und/oder des medizinischen Monitors), die innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung durchgeführt oder innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening geplant wurde (z. B. Hüftgelenksersatz)
• Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebsarten als der in dieser Studie behandelten innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder anderer lokaler Tumoren, die durch lokale Behandlung als geheilt gelten
• Patienten, die die Einnahme von eingeschränkten Medikamenten oder Medikamenten fortsetzen müssen oder wollen, von denen angenommen wird, dass sie die sichere Durchführung der Studie beeinträchtigen
• Vorherige Verabreichung von BI 891065 oder BI 754091
• Derzeit in ein anderes Prüfgerät oder eine Arzneimittelstudie eingeschrieben oder weniger als 30 Tage seit Beendigung eines anderen Prüfgeräts oder einer anderen Arzneimittelstudie(n) oder Erhalt anderer Prüfbehandlungen.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was früher eintritt) vor der ersten Verabreichung von BI 891065 mit einem anderen Arzneimittel gegen Krebs behandelt wurden. Zwischen der letzten Dosis eines solchen Mittels und der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen mindestens 7 Tage vergangen sein.
• Anhaltende Toxizität von früheren Behandlungen, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist (außer Alopezie und Neuropathie Grad 2 aufgrund einer vorherigen platinbasierten Therapie)
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung außer Vitiligo oder abgeklungenes Asthma/Atopie
• Interstitielle Lungenerkrankung

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms
  • Alle klinisch relevanten Anomalien (wie vom Prüfarzt beurteilt) in Rhythmus, Leitung oder Morphologie von Ruhe-Elektrokardiogrammen (EKGs), z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren, oder alle bekannten Begleitmedikationen oder mögliches Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls
  • Patienten mit einer Ejektionsfraktion (EF) < 55 % oder der unteren Normgrenze des institutionellen Standards werden ausgeschlossen. Nur in Fällen, in denen der Prüfarzt (oder der behandelnde Arzt oder beide) eine Herzerkrankung mit negativer Auswirkung auf die EF vermuten, wird die EF während des Screenings mit einer geeigneten Methode gemäß den lokalen Standards gemessen, um die Eignung zu bestätigen (z. B. Echokardiogramm [ECHO], Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]). Eine historische Messung der EF, die nicht älter als 6 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ist, kann akzeptiert werden, vorausgesetzt, es gibt klinische Beweise dafür, dass sich der EF-Wert seit dieser Messung nach Meinung des Prüfarztes oder des behandelnden Arztes oder beider nicht verschlechtert hat.

• Laborwerte außerhalb des Bereichs sind definiert als:

  • Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3-mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-mal ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin > 1,5-mal ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ausgeschlossen werden, wenn Gesamt-Bilirubin > 3,0-mal ULN oder direktes Bilirubin > 1,5-mal ULN
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), akute oder chronische Virushepatitis
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder ihre Hilfsstoffe
• Schwerwiegende Begleiterkrankungen oder Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen oder die für die Bewertung der Wirksamkeit oder Sicherheit des Studienmedikaments als relevant erachtet werden, wie z. B. kardiale, neurologische, psychiatrische, infektiöse Erkrankungen oder aktive Geschwüre (Magen-Darm-Trakt, Haut) oder Laboranomalien, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen können und nach Einschätzung des Prüfarztes und/oder medizinischen Monitors den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würden.
• Chronischer Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder ein Zustand, der sie nach Meinung des Prüfarztes und/oder medizinischen Monitors zu einem unzuverlässigen Studienpatienten macht oder es unwahrscheinlich macht, dass sie die Studie abschließen
• Frauen, die während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
• Männer, die planen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation ein Kind zu zeugen.
• Bekanntes Vorhandensein von symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie sind asymptomatisch und haben mindestens 2 Wochen vor Behandlungsbeginn keine Kortikosteroide und/oder Antikonvulsiva erhalten. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen können nach einer zweiwöchigen Auswaschphase aufgenommen werden.
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Behandlungsbeginn eine systemische Behandlung mit einem beliebigen immunsuppressiven Medikament erhalten (Steroide von max. 10 mg Prednisolonäquivalent pro Tag sind erlaubt, topische und inhalative Steroide gelten nicht als immunsuppressiv).
• Für Teil A und B: Patienten mit bekanntem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), bekannter anaplastischer Lymphomkinase (ALK) oder bekannter ROS Proto-Oncogene 1 (ROS1) genomischer Tumoranomalien, es sei denn, die Krankheit ist nach einer verfügbaren EGFR- oder ALK-gerichteten Therapie fortgeschritten (einschließlich Osimertinib für NSCLC mit EGFR-T790M-Mutation)

• Außerhalb des Bereichs definierte Laborwerte:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1,5 x 109/l (<1500/mm3)
  • Thrombozytenzahl (PLT) < 100 x 109/l

• Hämoglobin <90 g/l (<9 g/dl)

  -- Kreatinin > 1,5 x ULN (Patienten können teilnehmen, wenn das Kreatinin > 1,5 x ULN und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 30 ml/min/1,73 beträgt m2) (Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI] Kollaborationsgleichung); Eine Bestätigung des eGRF ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5 x ULN ist.

• Für Teil C: Patienten mit EGFR-, ALK- oder (falls bekannt) ROS1-genomischen Tumoraberrationen
• Für Teil C: Patienten mit einer CTLA-4-Therapie
• Für Teil C: Eine oder mehrere Anti-Krebs-Therapielinien zwischen vorheriger Anti-PD-1/Anti-PDL1-mAb-Therapie und Studieneintritt.