Un essai pour trouver la dose sûre pour le BI 891065 seul et en association avec le BI 754091 chez les patients atteints de tumeurs incurables ou de tumeurs qui se sont propagées

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé (ICF) écrit, signé et daté, conformément à la Conférence internationale sur l'harmonisation des bonnes pratiques cliniques (ICH-GCP) et à la législation locale avant toute procédure, échantillonnage ou analyse spécifique à l'essai
• Patients âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF
• Patients masculins ou féminins. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes capables d'engendrer un enfant doivent être prêts et capables d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces (qui entraînent un faible taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte) pendant l'essai participation et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l'essai. Une liste des méthodes de contraception répondant à ces critères est fournie dans la notice patient.
• Score Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0 ou 1
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines après le début du traitement selon le jugement de l'Investigateur
• Pour les parties A et B : Patients avec un diagnostic confirmé de tumeurs solides avancées, non résécables et/ou métastatiques, qui ont échoué au traitement standard, ou pour lesquels il n'existe aucun traitement d'efficacité prouvée, ou qui ne se prêtent pas aux traitements standard. Des lésions mesurables selon RECIST Version 1.1 doivent être présentes. L'éligibilité est limitée aux sous-types de tumeurs suivants dans la partie B : vessie, côlon, sein, cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), ovaire, pancréatique, rénal, œsogastrique, sarcome, prostate et mélanome.
• Pour les parties B et C : les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1, doivent avoir au moins 1 lésion tumorale susceptible d'être biopsiée et doivent être disposés à subir une biopsie avant le premier traitement et une autre biopsie pendant le traitement, sauf contre-indication clinique.
• Pour la partie C : les patients atteints d'un CPNPC métastatique qui ont développé une progression de la maladie (selon RECIST v1.1) après la première analyse (lorsque SD, une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC) ont été démontrées lors de la première analyse) et nécessitent une nouvelle traitement anticancéreux après un traitement de première ligne avec un anticorps monoclonal (mAb) anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1)/anti-ligand de mort cellulaire programmé 1 (PD-L1) (administré soit en monothérapie, soit en association avec un chimiothérapie à base de platine).

Critère d'exclusion:

• Chirurgie majeure (majeure selon l'évaluation de l'investigateur et/ou du moniteur médical) réalisée dans les 12 semaines précédant la randomisation ou planifiée dans les 12 mois suivant le dépistage (par exemple, arthroplastie de la hanche)
• Présence d'autres cancers invasifs actifs autres que celui traité dans cet essai dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau correctement traité, ou du carcinome in situ du col de l'utérus, ou d'autres tumeurs locales considérées comme guéries par un traitement local
• Les patients qui doivent ou souhaitent continuer la prise de médicaments restreints ou de tout médicament considéré comme susceptible d'interférer avec la sécurité du déroulement de l'essai
• Administration antérieure de BI 891065 ou BI 754091
• Actuellement inscrit dans un autre dispositif expérimental ou essai de médicament, ou moins de 30 jours depuis la fin d'un autre dispositif expérimental ou essai de médicament, ou recevant d'autres traitements expérimentaux.
• Les patients qui ont été traités avec tout autre médicament anticancéreux dans les 4 semaines ou dans les 5 périodes de demi-vie (selon la première éventualité) avant la première administration de BI 891065. Au moins 7 jours doivent s'être écoulés entre la dernière dose de cet agent et la première dose du médicament à l'étude.
• Toxicité persistante des traitements précédents qui n'a pas été résolue à ≤ Grade 1 (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de Grade 2 dues à un traitement antérieur à base de platine)
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, sauf vitiligo ou asthme/atopie résolu
• Pneumopathie interstitielle

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) > 470 ms
  • Toute anomalie cliniquement importante (telle qu'évaluée par l'investigateur) dans le rythme, la conduction ou la morphologie des électrocardiogrammes (ECG) au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré
  • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans, ou tout médicament concomitant avec des ou risque possible d'allongement de l'intervalle QT
  • Les patients avec une fraction d'éjection (FE) <55 % ou la limite inférieure de la normale de la norme institutionnelle seront exclus. Ce n'est que dans les cas où l'investigateur (ou le médecin traitant ou les deux) suspecte une maladie cardiaque ayant un effet négatif sur la FE que la FE sera mesurée lors du dépistage en utilisant une méthode appropriée selon les normes locales pour confirmer l'éligibilité (par exemple, échocardiogramme [ECHO], balayage d'acquisition multi-portées [MUGA]). Une mesure historique de la FE datant de moins de 6 mois avant la première administration du médicament à l'étude peut être acceptée à condition qu'il existe des preuves cliniques que la valeur de la FE ne s'est pas aggravée depuis cette mesure de l'avis de l'investigateur ou du médecin traitant ou les deux.

• Les valeurs de laboratoire hors plage sont définies comme suit :

  • Alanine transaminase (ALT) et aspartate amino transférase (AST) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
  • Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui sont exclus si la bilirubine totale > 3,0 fois la LSN ou la bilirubine directe > 1,5 fois la LSN
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite virale aiguë ou chronique
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'essai ou à leurs excipients
• Maladie concomitante grave ou condition médicale affectant la conformité aux exigences de l'essai ou qui sont considérées comme pertinentes pour l'évaluation de l'efficacité ou de l'innocuité du médicament à l'essai, telles que les maladies cardiaques, neurologiques, psychiatriques, infectieuses ou les ulcères actifs (tractus gastro-intestinal, peau) ou une anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'essai ou à l'administration du médicament à l'essai et, de l'avis de l'investigateur et/ou du moniteur médical, rendrait le patient inapproprié pour participer à l'essai.
• Abus chronique d'alcool ou de drogues ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du moniteur médical, en fait un patient d'essai peu fiable ou peu susceptible de terminer l'essai
• Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'essai et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l'essai.
• Hommes qui prévoient de concevoir un enfant pendant l'essai et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l'essai.
• Présence connue de métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC), sauf si asymptomatique et arrêt des corticostéroïdes et/ou traitement anticonvulsivant pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement. Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC peuvent être recrutés après une période de sevrage de 2 semaines.
• Patients recevant un traitement systémique avec tout médicament immunosuppresseur dans la semaine précédant le début du traitement (des stéroïdes d'un maximum de 10 mg d'équivalent de prednisolone par jour sont autorisés, les stéroïdes topiques et inhalés ne sont pas considérés comme immunosuppresseurs).
• Pour les parties A et B : Patients présentant un récepteur connu du facteur de croissance épidermique (EGFR), une kinase de lymphome anaplasique (ALK) connue ou des aberrations tumorales génomiques connues du proto-oncogène 1 (ROS1), à moins que la maladie n'ait progressé suite à la thérapie ciblée EGFR ou ALK disponible (y compris l'osimertinib pour le NSCLC muté EGFR T790M)

• Valeurs de laboratoire hors plage telles que définies :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,5 x 109/L (<1500/mm3)
  • Numération plaquettaire (PLT) <100 x 109/L

• Hémoglobine <90 g/L (<9 g/dL)

  -- Créatinine > 1,5 fois la LSN (les patients peuvent entrer si la créatinine est > 1,5 x la LSN et le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) > 30 mL/min/1,73 m2) (Équation de collaboration de l'épidémiologie de l'insuffisance rénale chronique [CKD-EPI]) ; la confirmation de l'eGRF n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 X LSN.

• Pour la partie C : patients présentant des aberrations tumorales génomiques EGFR, ALK ou (si elles sont connues) ROS1
• Pour la partie C : Patients avec n'importe quel traitement CTLA-4
• Pour la partie C : une ou plusieurs lignes de thérapie anticancéreuse entre la précédente thérapie mAb anti-PD-1/anti-PDL1 et l'entrée dans l'étude.