Um ensaio para encontrar a dose segura para BI 891065 sozinho e em combinação com BI 754091 em pacientes com tumores incuráveis ​​ou tumores que se espalharam

Critério de inclusão:

• Fornecimento de formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado, de acordo com a Conferência Internacional de Harmonização-Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP) e a legislação local antes de qualquer procedimento, amostragem ou análise específica do estudo
• Pacientes com idade ≥18 anos no momento da assinatura do TCLE
• Pacientes do sexo masculino ou feminino. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens capazes de gerar uma criança devem estar prontos e aptos a usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes (que resultam em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta) durante o teste participação e por pelo menos 6 meses após a última administração do medicamento em estudo. Uma lista de métodos contraceptivos que atendem a esses critérios é fornecida nas informações do paciente.
• Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 ou 1
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas após o início do tratamento de acordo com o julgamento do Investigador
• Para as Partes A e B: Pacientes com diagnóstico confirmado de tumores sólidos avançados, irressecáveis ​​e/ou metastáticos, que falharam no tratamento padrão, ou para os quais não existe nenhuma terapia de eficácia comprovada, ou que não são passíveis de terapias padrão. Lesões mensuráveis ​​de acordo com RECIST versão 1.1 devem estar presentes. A elegibilidade é limitada aos seguintes subtipos de tumor na Parte B: bexiga, cólon, mama, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), ovariano, pancreático, renal, esofagogástrico, sarcoma, próstata e melanoma.
• Para as Partes B e C: Os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST v1.1, devem ter pelo menos 1 lesão tumoral passível de biópsia e devem estar dispostos a fazer uma biópsia antes do primeiro tratamento e outra biópsia durante a terapia, a menos que contraindicado clinicamente.
• Para a Parte C: Pacientes com NSCLC metastático que desenvolveram progressão da doença (conforme RECIST v1.1) após a primeira varredura (onde SD, Resposta Parcial (PR) ou Resposta Completa (CR) foi demonstrada na primeira varredura) e requerem nova terapia anticancerígena após tratamento de primeira linha com anticorpo monoclonal (mAb) antiproteína de morte celular programada 1 (PD-1)/antiligante de morte celular programada 1 (PD-L1) (mAb) (administrado como terapia de agente único ou em combinação com um regime de quimioterapia à base de platina).

Critério de exclusão:

• Cirurgia de grande porte (grande de acordo com a avaliação do investigador e/ou do monitor médico) realizada dentro de 12 semanas antes da randomização ou planejada dentro de 12 meses após a triagem (por exemplo, substituição do quadril)
• Presença de outros cânceres invasivos ativos além do tratado neste estudo dentro de 5 anos antes da triagem, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero ou outros tumores locais considerados curados por tratamento local
• Pacientes que devem ou desejam continuar a ingestão de medicamentos restritos ou qualquer medicamento considerado provável de interferir na condução segura do estudo
• Administração anterior do BI 891065 ou BI 754091
• Atualmente inscrito em outro dispositivo experimental ou teste de medicamento, ou menos de 30 dias desde o término de outro dispositivo experimental ou teste(s) de medicamento, ou recebendo outros tratamentos experimentais.
• Pacientes que foram tratados com qualquer outro medicamento anticâncer dentro de 4 semanas ou dentro de 5 períodos de meia-vida (o que ocorrer primeiro) antes da primeira administração do BI 891065. Pelo menos 7 dias devem ter decorrido entre a última dose de tal agente e a primeira dose do medicamento em estudo.
• Toxicidade persistente de tratamentos anteriores que não foi resolvida para ≤ Grau 1 (exceto para alopecia e neuropatia de Grau 2 devido a terapia anterior à base de platina)
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, exceto vitiligo ou asma/atopia resolvida
• Doença pulmonar intersticial

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) >470 mseg
  • Qualquer anormalidade clinicamente importante (conforme avaliada pelo investigador) no ritmo, condução ou morfologia dos eletrocardiogramas (ECGs) em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade, ou qualquer medicação concomitante com ou possível risco de prolongamento do intervalo QT
  • Serão excluídos os pacientes com fração de ejeção (FE) < 55% ou o limite inferior da normalidade do padrão institucional. Somente nos casos em que o investigador (ou o médico assistente ou ambos) suspeitar de doença cardíaca com efeito negativo na FE, a FE será medida durante a triagem usando um método apropriado de acordo com os padrões locais para confirmar a elegibilidade (por exemplo, ecocardiograma [ECO], varredura de aquisição multi-gated [MUGA]). Uma medição histórica de EF não superior a 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo pode ser aceita desde que haja evidência clínica de que o valor de EF não piorou desde esta medição na opinião do investigador ou do médico assistente ou ambos.

• Valores laboratoriais fora da faixa são definidos como:

  • Alanina transaminase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) > 3 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
  • Bilirrubina total >1,5 vezes o LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que são excluídos se bilirrubina total >3,0 vezes o LSN ou bilirrubina direta >1,5 vezes o LSN
• Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite viral aguda ou crônica
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou seus excipientes
• Doença concomitante grave ou condição médica que afete a conformidade com os requisitos do estudo ou que sejam considerados relevantes para a avaliação da eficácia ou segurança do medicamento do estudo, como doenças cardíacas, neurológicas, psiquiátricas, infecciosas ou úlceras ativas (trato gastrointestinal, pele) ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento no estudo e, no julgamento do investigador e/ou do monitor médico, tornaria o paciente inadequado para participar do estudo.
• Abuso crônico de álcool ou drogas ou qualquer condição que, na opinião do investigador e/ou do monitor médico, torne-o um paciente não confiável ou improvável de concluir o estudo
• Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do medicamento do estudo.
• Homens que planejam ser pais durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do medicamento do estudo.
• Presença conhecida de metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC), a menos que assintomáticas e sem corticosteróides e/ou terapia anticonvulsivante por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento. Pacientes com metástases assintomáticas do SNC podem ser inscritos após um período de washout de 2 semanas.
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico com qualquer medicamento imunossupressor dentro de 1 semana antes do início do tratamento (esteróides de no máximo 10 mg equivalentes de prednisolona por dia são permitidos, esteróides tópicos e inalados não são considerados imunossupressores).
• Para as Partes A e B: Pacientes com receptor do fator de crescimento epidérmico conhecido (EGFR), quinase de linfoma anaplásico conhecido (ALK) ou aberrações tumorais genômicas ROS Proto-Oncogene 1 (ROS1) conhecidas, a menos que a doença tenha progredido após a terapia direcionada EGFR ou ALK disponível (incluindo osimertinibe para NSCLC com mutação EGFR T790M)

• Valores de laboratório fora do intervalo, conforme definido:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 x 109/L (<1500/mm3)
  • Contagem de plaquetas (PLT) <100 x 109/L

• Hemoglobina <90 g/L (<9 g/dL)

  -- Creatinina >1,5 vezes o LSN (os pacientes podem entrar se a creatinina for >1,5 x LSN e a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) >30 mL/min/1,73 m2) (Equação de Colaboração da Epidemiologia da Doença Renal Crônica [CKD-EPI]); a confirmação de eGRF só é necessária quando a creatinina é >1,5 X LSN.

• Para a Parte C: Pacientes com aberrações tumorais genômicas EGFR, ALK ou (se conhecidas) ROS1
• Para a Parte C: Pacientes com qualquer terapia CTLA-4
• Para a Parte C: Uma ou mais linhas de terapia anticancerígena entre a terapia mAb anti-PD-1/anti-PDL1 anterior e a entrada no estudo.