Un ensayo para encontrar la dosis segura de BI 891065 solo y en combinación con BI 754091 en pacientes con tumores incurables o tumores que se han propagado

Criterios de inclusión:

• Suministro de un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito, firmado y fechado, de acuerdo con la Conferencia Internacional de Armonización-Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP) y la legislación local antes de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específicos del ensayo
• Pacientes ≥18 años en el momento de la firma del ICF
• Pacientes masculinos o femeninos. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres capaces de engendrar un hijo deben estar preparados y ser capaces de usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (que dan como resultado una tasa de falla baja de menos del 1 % por año cuando se usan de manera constante y correcta) durante el ensayo participación y durante al menos 6 meses después de la última administración de la medicación del ensayo. En la información del paciente se proporciona una lista de métodos anticonceptivos que cumplen con estos criterios.
• Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG): 0 o 1
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas después del inicio del tratamiento según el juicio del Investigador
• Para las Partes A y B: Pacientes con un diagnóstico confirmado de tumores sólidos avanzados, irresecables y/o metastásicos, que no respondieron al tratamiento estándar, o para quienes no existe una terapia de eficacia comprobada, o que no son susceptibles a las terapias estándar. Deben existir lesiones medibles según RECIST Versión 1.1. La elegibilidad está limitada a los siguientes subtipos de tumores en la Parte B: vejiga, colon, mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), ovario, páncreas, renal, esofagogástrico, sarcoma, próstata y melanoma.
• Para las Partes B y C: los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1, deben tener al menos 1 lesión tumoral susceptible de biopsia y deben estar dispuestos a someterse a una biopsia antes del primer tratamiento y otra biopsia durante la terapia a menos que esté clínicamente contraindicado.
• Para la Parte C: Pacientes con NSCLC metastásico que desarrollaron progresión de la enfermedad (según RECIST v1.1) después de la primera exploración (donde se demostró SD, respuesta parcial (PR) o respuesta completa (CR) en la primera exploración), y requieren nuevos terapia contra el cáncer después del tratamiento de primera línea con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)/ligando de muerte celular antiprogramada 1 (PD-L1) (administrado como terapia de agente único o en combinación con un régimen de quimioterapia basado en platino).

Criterio de exclusión:

• Cirugía mayor (mayor según la evaluación del investigador o del monitor médico) realizada dentro de las 12 semanas anteriores a la aleatorización o planificada dentro de los 12 meses posteriores a la selección (p. ej., reemplazo de cadera)
• Presencia de otros cánceres invasivos activos distintos del tratado en este ensayo dentro de los 5 años anteriores a la selección, excepto el carcinoma de células basales de la piel tratado adecuadamente, o el carcinoma de cuello uterino in situ u otros tumores locales considerados curados por el tratamiento local.
• Pacientes que deban o deseen continuar con la ingesta de medicamentos restringidos o cualquier fármaco que se considere probable que interfiera con la realización segura del ensayo.
• Administración previa de BI 891065 o BI 754091
• Actualmente inscrito en otro dispositivo de investigación o ensayo de medicamentos, o menos de 30 días desde que finalizó otro dispositivo de investigación o ensayo de medicamentos, o recibió otros tratamientos de investigación.
• Pacientes que hayan sido tratados con cualquier otro medicamento contra el cáncer dentro de las 4 semanas o dentro de los 5 períodos de vida media (lo que ocurra primero) antes de la primera administración de BI 891065. Deben haber transcurrido al menos 7 días entre la última dosis de dicho agente y la primera dosis del fármaco del estudio.
• Toxicidad persistente de tratamientos previos que no se ha resuelto a ≤ Grado 1 (excepto alopecia y neuropatía de Grado 2 debido a terapia previa basada en platino)
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada excepto vitíligo o asma/atopia resuelta
• Enfermedad pulmonar intersticial

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) >470 ms
  • Cualquier anomalía clínicamente importante (según la evaluación del investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años, o cualquier medicación concomitante con síndrome de QT prolongado conocido. o posible riesgo de prolongación del intervalo QT
  • Serán excluidos los pacientes con una fracción de eyección (FE) <55% o el límite inferior de la normalidad del estándar institucional. Solo en los casos en que el investigador (o el médico tratante, o ambos) sospeche una enfermedad cardíaca con un efecto negativo en la FE, se medirá la FE durante la selección utilizando un método adecuado de acuerdo con los estándares locales para confirmar la elegibilidad (p. ej., ecocardiograma [ECHO], escaneo de adquisición de múltiples puertas [MUGA]). Se puede aceptar una medición histórica de la FE que no tenga más de 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio, siempre que exista evidencia clínica de que el valor de la FE no ha empeorado desde esta medición en opinión del investigador, del médico tratante o de ambos.

• Los valores de laboratorio fuera de rango se definen como:

  • Alanina transaminasa (ALT) y aspartato amino transferasa (AST) > 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
  • Bilirrubina total >1,5 veces el LSN, excepto para los pacientes con síndrome de Gilbert que se excluyen si la bilirrubina total es >3,0 veces el LSN o la bilirrubina directa >1,5 veces el LSN
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis viral aguda o crónica
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o a sus excipientes
• Enfermedad concomitante grave o afección médica que afecte el cumplimiento de los requisitos del ensayo o que se considere relevante para la evaluación de la eficacia o la seguridad del fármaco del ensayo, como enfermedades cardíacas, neurológicas, psiquiátricas, infecciosas o úlceras activas (tracto gastrointestinal, piel) o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del fármaco del ensayo y, a juicio del investigador y/o del monitor médico, haría que el paciente no fuera apto para participar en el ensayo.
• Abuso crónico de alcohol o drogas o cualquier condición que, en opinión del Investigador y/o del Monitor Médico, los convierte en pacientes poco confiables o con pocas probabilidades de completar el ensayo.
• Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas durante el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última administración del medicamento del ensayo.
• Hombres que planean engendrar un hijo durante el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última administración del medicamento del ensayo.
• Presencia conocida de metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), a menos que sean asintomáticas y sin corticosteroides y/o terapia anticonvulsiva durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento. Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas pueden inscribirse después de un período de lavado de 2 semanas.
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico con cualquier medicamento inmunosupresor dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento (se permiten esteroides de un máximo de 10 mg equivalentes de prednisolona por día, los esteroides tópicos e inhalados no se consideran inmunosupresores).
• Para las Partes A y B: Pacientes con aberraciones tumorales genómicas conocidas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), quinasa de linfoma anaplásico (ALK) o protooncogén 1 (ROS1) conocido, a menos que la enfermedad haya progresado después de la terapia dirigida disponible de EGFR o ALK (incluyendo osimertinib para NSCLC con mutación EGFR T790M)

• Valores de laboratorio fuera de rango según lo definido:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,5 x 109/L (<1500/mm3)
  • Recuento de plaquetas (PLT) <100 x 109/L

• Hemoglobina <90 g/L (<9 g/dL)

  -- Creatinina >1,5 veces el ULN (los pacientes pueden ingresar si la creatinina es >1,5 x ULN y la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >30 ml/min/1,73 m2) (ecuación de la Colaboración Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica [CKD-EPI]); la confirmación de eGRF solo se requiere cuando la creatinina es >1.5 X LSN.

• Para la Parte C: pacientes con aberraciones tumorales genómicas EGFR, ALK o (si se conocen) ROS1
• Para la Parte C: Pacientes con cualquier terapia CTLA-4
• Para la Parte C: una o más líneas de terapia contra el cáncer entre la terapia anterior con mAb anti-PD-1/anti-PDL1 y el ingreso al estudio.