Próba a BI 891065 biztonságos adagjának megtalálására önmagában és a BI 754091-gyel kombinálva gyógyíthatatlan vagy elterjedt daganatokban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Aláírt és dátummal ellátott, írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap (ICF) biztosítása a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia – Helyes Klinikai Gyakorlat (ICH-GCP) és a helyi jogszabályok szerint bármilyen vizsgálat-specifikus eljárás, mintavétel vagy elemzés előtt
• Az ICF aláírásának időpontjában 18 évesnél idősebb betegek
• Férfi vagy női betegek. A fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a gyermeket szülni képes férfiaknak készen kell állniuk és képesnek kell lenniük arra, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazzanak (amelyek alacsony, évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek, ha következetesen és helyesen alkalmazzák őket) a próba során. részvétel és a próbagyógyszer utolsó beadása után legalább 6 hónapig. Az e kritériumoknak megfelelő fogamzásgátló módszerek listája a betegtájékoztatóban található.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) pontszáma: 0 vagy 1
• A vizsgálat megkezdése után legalább 12 hét várható élettartam a vizsgáló megítélése szerint
• Az A és B rész esetében: előrehaladott, nem reszekálható és/vagy áttétes szolid daganatok megerősített diagnózisával rendelkező betegek, akiknél a standard kezelés sikertelen volt, vagy akik esetében nem létezik bizonyítottan hatásos terápia, vagy akik nem alkalmazhatók standard terápiákra. A RECIST 1.1-es verziója szerint mérhető elváltozásoknak jelen kell lenniük. A jogosultság a következő daganat-altípusokra korlátozódik a B részben: hólyag-, vastagbél-, emlő-, nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), petefészek-, hasnyálmirigy-, vese-, nyelőcső-, nyelőcső-, szarkóma, prosztata és melanoma.
• A B és C rész esetében: A betegeknek a RECIST v1.1 szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük, legalább 1 biopsziás vizsgálatra alkalmas daganatos elváltozással kell rendelkezniük, és hajlandónak kell lenniük biopsziára az első kezelés előtt és egy másik biopsziára a terápia során, kivéve, ha ez klinikailag ellenjavallt.
• A C részhez: Áttétes NSCLC-ben szenvedő betegek, akiknél a betegség progressziója alakult ki (a RECIST v1.1 szerint) az első szkennelés után (ahol SD, részleges választ (PR) vagy teljes választ (CR) mutattak ki az első vizsgálatkor), és új vizsgálatra volt szükség rákellenes terápia egy programozott sejthalál fehérje 1-es (PD-1)/programozott sejthalál-ligandum 1-es (PD-L1) monoklonális antitesttel (mAb) végzett első vonalbeli kezelés után (egyszeres terápiaként vagy egy platina alapú kemoterápia).

Kizárási kritériumok:

• Nagy műtét (a vizsgáló és/vagy az orvosi monitor értékelése szerint), amelyet a randomizációt megelőző 12 héten belül vagy a szűrést követő 12 hónapon belül terveznek (pl. csípőprotézis)
• A szűrést megelőző 5 éven belül a vizsgálatban kezelttől eltérő egyéb aktív invazív rákos megbetegedések jelenléte, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes bőrkarcinómát vagy a méhnyak in situ karcinómáját, vagy más helyi kezeléssel gyógyultnak tekintett helyi daganatot
• Olyan betegek, akiknek folytatniuk kell vagy folytatniuk kell a korlátozott gyógyszerek vagy bármely olyan gyógyszer szedését, amelyről úgy gondolják, hogy befolyásolja a vizsgálat biztonságos lefolytatását
• A BI 891065 vagy BI 754091 korábbi beadása
• Jelenleg egy másik vizsgálati eszközben vagy gyógyszervizsgálatban vesz részt, vagy kevesebb mint 30 nap telt el egy másik vizsgálati eszköz vagy gyógyszervizsgálat befejezése óta, vagy más vizsgálati kezelésben részesül.
• Azok a betegek, akiket a BI 891065 első beadása előtt 4 héten belül vagy 5 felezési időszakon belül (amelyik korábban következik be) bármilyen más rákellenes gyógyszerrel kezeltek. Legalább 7 napnak el kell telnie az ilyen szer utolsó adagja és a vizsgált gyógyszer első adagja között.
• Korábbi kezelésekből származó tartós toxicitás, amely nem oldódott ≤ 1. fokozatra (kivéve az alopecia és a 2. fokozatú neuropátia korábbi platinaalapú terápia miatt)
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség, kivéve a vitiligot vagy a megszűnt asztmát/atópiát
• Intersticiális tüdőbetegség

• A következő szívkritériumok bármelyike:

  • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTcF) >470 msec
  • A nyugalmi elektrokardiogramok (EKG-k) ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában bármilyen klinikailag fontos eltérés (a vizsgáló értékelése szerint), pl. teljes bal oldali köteg-elágazás, harmadfokú szívblokk
  • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, vagy bármely egyidejű gyógyszeres kezelés ismert vagy a QT-szakasz megnyúlásának lehetséges kockázata
  • Azok a betegek, akiknek az ejekciós frakciója (EF) <55%, vagy az intézményi standard normálértékének alsó határa, kizárásra kerülnek. Csak abban az esetben, ha a vizsgáló (vagy a kezelőorvos, vagy mindkettő) szívbetegségre gyanakszik, amely negatív hatással van az EF-re, az EF-t a szűrés során a helyi szabványok szerinti megfelelő módszerrel mérik a jogosultság megerősítésére (pl. echokardiogram [ECHO], többkapus felvételi szkennelés [MUGA]). A vizsgált gyógyszer első beadása előtt 6 hónapnál nem régebbi EF-mérés elfogadható, feltéve, hogy klinikai bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy az EF-érték nem romlott a mérés óta a vizsgáló vagy a kezelőorvos, vagy mindkettő véleménye szerint.

• A tartományon kívüli laboratóriumi értékek a következők:

  • Alanin-transzamináz (ALT) és aszpartát-amino-transzferáz (AST) a normálérték felső határának (ULN) >3-szorosa, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy a normálérték felső határának több mint ötszöröse májmetasztázisok jelenlétében
  • Az összbilirubin > 1,5-szerese a felső határértéknek, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiket kizárnak, ha az összbilirubin > 3,0-szerese a normálérték felső határának, vagy a direkt bilirubin > 1,5-szerese az ULN-nek
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés, akut vagy krónikus vírusos hepatitis
• Ismert túlérzékenység a kísérleti gyógyszerekkel vagy segédanyagaikkal szemben
• Súlyos egyidejű betegség vagy egészségügyi állapot, amely befolyásolja a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy amely relevánsnak tekinthető a vizsgálati gyógyszer hatékonyságának vagy biztonságosságának értékelése szempontjából, például szív-, neurológiai, pszichiátriai, fertőző betegség vagy aktív fekélyek (gyomor-bélrendszer, bőr) vagy olyan laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, és a vizsgáló és/vagy az orvosi megfigyelő megítélése szerint alkalmatlanná tenné a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
• Krónikus alkohol- vagy kábítószer-visszaélés, vagy bármely olyan állapot, amely a vizsgáló és/vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint megbízhatatlanná teszi a vizsgálati pácienst, vagy valószínűtlen, hogy befejezi a vizsgálatot
• Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak vagy teherbe esni terveznek a vizsgálat ideje alatt és legalább 6 hónapig a próbagyógyszer utolsó beadása után.
• Férfiak, akik gyermeknemzést terveznek a vizsgálat ideje alatt és legalább 6 hónapig a próbagyógyszer utolsó beadása után.
• Tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok ismert jelenléte, kivéve, ha a kezelés megkezdése előtt legalább 2 hétig tünetmentes és nem kortikoszteroid és/vagy görcsoldó kezelés. Tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek 2 hetes kiürülési időszakot követően vehetők fel.
• Azok a betegek, akik a kezelés megkezdése előtt 1 héten belül bármilyen immunszuppresszív gyógyszerrel szisztémás kezelésben részesülnek (max. 10 mg prednizolon egyenérték naponta megengedett, a helyi és az inhalációs szteroidok nem számítanak immunszuppresszívnek).
• Az A és B rész esetében: Ismert epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), ismert anaplasztikus limfóma kináz (ALK) vagy ROS Proto-Oncogene 1 (ROS1) genomiális tumor-rendellenességben szenvedő betegek, kivéve, ha a betegség előrehaladt a rendelkezésre álló EGFR vagy ALK célzott terápiát követően (beleértve az osimertinibet az EGFR T790M-mutált NSCLC-hez)

• A meghatározott tartományon kívüli laboratóriumi értékek:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) <1,5 x 109/L (<1500/mm3)
  • Thrombocytaszám (PLT) <100 x 109/L

• Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl)

  -- Kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának (a betegek akkor léphetnek be, ha a kreatinin > 1,5 x ULN és a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) >30 ml/perc/1,73 m2) (Krónikus vesebetegség epidemiológiája [CKD-EPI] Együttműködési egyenlet); az eGRF megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin > 1,5 X ULN.

• A C. részhez: EGFR-, ALK- vagy (ha ismert) ROS1-genomiális tumor-rendellenességben szenvedő betegek
• C részhez: Bármilyen CTLA-4 terápiában részesülő betegek
• A C részhez: A rákellenes terápia egy vagy több vonala a korábbi anti-PD-1/anti-PDL1 mAb terápia és a vizsgálatba való belépés között.