Počáteční zkušenosti v brazilském jednotném centru s vysoce intenzivním fokalizovaným ultrazvukem (HIFU) terapie rakoviny prostaty: morbidita, onkologické a funkční výsledky.

Karcinom prostaty (PCa) je nejrozšířenějším nekutánním karcinomem v západních zemích. V Brazílii byla incidence v roce 2016 asi šedesát tisíc nových případů a obsadila druhé místo v celkové úmrtnosti na rakovinu, hned za rakovinou plic. Literatura ukazuje, že mladší pacienti mají tendenci mít agresivnější nádory zvyšující skóre specifické úmrtnosti na rakovinu. Hlavními rizikovými faktory jsou věk, životní styl (sedavý způsob života, vysoký příjem masa a tuku) a rodinná anamnéza (genová dědičnost).

Screeningové programy navržené urologickými a onkologickými společnostmi, založené především na prostatickém specifickém antigenu (PSA), změnily přirozenou historii tohoto onemocnění, převrátily minulou pozdní diagnózu s pokročilým onemocněním k časnému odhalení v současnosti, s lokalizovaným vysoce léčitelným karcinomem lokální terapií (chirurgie nebo radiační terapie) se zaměřují na stav morbidity na základě dlouhodobého přežití specifického pro rakovinu.

Kromě obrovských pokroků v detekci předčasných nádorů zůstávají problémy v definici biologického stavu nádoru, který je vysoce variabilní a plný prognostických důsledků. Heterogenita PCa je demonstrována nejistou přirozenou historií, která se pohybuje od indolentní léze po agresivní metastatický a rychle progresivní karcinom rezistentní vůči konvenčním terapiím. Ve skutečném scénáři léčby je prognostická identifikace základním kamenem každodenní praktické léčby s ohledem na dříve citovanou variabilitu přirozené historie a nesoulad mezi dlouhodobým pomalým růstem (studie odhadují osm až šestnáct let růstu nádoru k dosažení metastatického onemocnění) a agresivním karcinomem vysokého stupně .

Testy PSA spojené s digitálním rektálním vyšetřením, jejichž cílem je snížit specifickou mortalitu na karcinom PCa, jsou skutečným standardem péče při screeningu PCa. Randomizovaná klinická studie prokázala snížení rizika úmrtí na PCa až o 25 % u pacientů udržujících pravidelný screening. Riziková stratifikace po diagnóze tumoru zahrnuje nomogramy, nejpoužívanější je D'Amico skóre stratifikující nízko, středně a vysoce riziková rakovina na základě hodnoty PSA, digitálního rektálního vyšetření, histologie tumoru a objemu. S ohledem na riziko může být léčba lokalizovaná, systémová nebo aktivní sledování.

Tři randomizované studie porovnávaly aktivní sledování s lokální léčbou, jedna prokázala přínos v přežití specifickém pro rakovinu se 40% snížením a další dvě prokázaly srovnatelné výsledky. S ohledem na výsledky těchto studií se jeden důležitý detail týkal metastáz, což ukazuje, že přežití bez metastáz bylo lepší pro léčenou skupinu ve srovnání se sledováním. Na základě těchto studií byl zaveden do guidelines a klinické praxe aktivní surveillance s přínosem minimalizace morbidity a nevýhodou mírně vyššího rizika metastáz a lokálních komplikací.

Radikální prostatektomie (RP) má vysokou míru vyléčení, celkové přežití 99 % a přežití specifické pro rakovinu vyšší než 80 %, nicméně se předpokládá, že má důsledky pro změnu kvality života, které jsou přinejmenším relevantní v tomto vysoce léčitelném scénáři. Močová inkontinence v rozmezí 1–15 % a erektilní dysfunkce ohrožující asi 40 % pacientů (velmi variabilní s ohledem na předchozí stav, věk, komorbidity, místní a technické aspekty) Radiační terapie je implikována s mírně vyšší lokální recidivou ve srovnání s RP, nižší inkontinence riziko, ale může poškodit okolní struktury, jako je močový měchýř a konečník, což způsobí obtěžující a obtížně zvládnutelné krvácení (radiační cystitida a radiační proktitida se mohou objevit u 10 až 20 % pacientů). U středně nebo vysoce rizikových skupin má samotná radiační terapie horší onkologické výsledky a je spojena s periodickou androgenní deprivační terapií (ADT), která sdružuje další nežádoucí účinky (erektilní dysfunkce, osteopenie, svalová ztráta a kardiovaskulární onemocnění).

S přihlédnutím ke všem těmto skutečnostem as přihlédnutím k pomalému vývoji nízkorizikových PCa se objevují nové terapie se slibnými výsledky. High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) musí být zvýrazněn kvůli snadnému ovládání, dobrým onkologickým výsledkům a nízkému profilu komplikací. Metoda je založena na zobrazování v reálném čase naváděným vysoce intenzivním ultrazvukem (US) způsobujícím přehřátí a kavitaci v zaostřené tkáni. Aplikovaný od 90. let, hlavně v německých a francouzských skupinách, původně naprogramovaný k léčbě dírkové žlázy zachovávající pouze močový svěrač a hrdlo močového měchýře, nedávno ukázal některá data na 1700 pacientech, 5leté přežití bez biochemické recidivy 80 % a nejlepší výsledky včetně profilu morbidity při nízké rizikem, nízkým objemem prostaty a ve skupině s předchozí trans uretrální resekcí prostaty (TURP). Tyto výsledky jsou velmi podobné jiným možnostem radikální léčby s mediánem sledování 8 let, přežitím specifickým pro karcinom 98 % a přežitím bez metastáz 95 % Pokud byla identifikována lokální recidiva, další ablace HIFU nebo dokonce radikální léčba dosáhla dobrých výsledků v lokální kontrole s přijatelnou morbiditou profil.

Profil nemocnosti HIFU se zdá přijatelný ve srovnání s jinými dostupnými způsoby léčby. Močová inkontinence byla většinou mírná v 1-3 %, sexuální dysfunkce kompromitovala asi 50 % případů, striktura uretry nebo hrdla močového měchýře v 5 %. Aby se dosáhlo těchto výsledků, rakovinová centra spojila TURP před ablací HIFU a optimalizovala výběr pacientů, aby dosáhla nejlepší z metody.

V roce 2014 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil použití HIFU při ablaci tkáně prostaty, což vyvolalo zájem o tuto technologii. Dosud podstoupilo ablaci prostaty pomocí HIFU 50 tisíc pacientů (polovina z nich k léčbě PCa). Některá centra v poslední době soustředila své úsilí na zavedení fokální léčby PCa na úkor dírkové žlázy. Fokální léčba se zdá být dobrou alternativou k aktivnímu sledování a pro specifickou skupinu pacientů, kteří nejsou kandidáty, provádějí radikální terapii kvůli výkonnostnímu stavu, komorbiditám nebo osobním preferencím.

V nedávných zprávách o biologii rakoviny prostaty se zdá, že indexová léze je hlavním terapeutickým cílem kvůli agresivnímu chování a vyššímu diseminačnímu potenciálu, který se liší od sekundárních lézí, které mají indolentní růst. Vezmeme-li v úvahu toto paradigma, léčba indexové léze se zdá být logickým způsobem, jak mít dobrou onkologickou kontrolu s nejlepším stavem morbidity související s léčbou, a je správně možná díky pokroku v diagnostice radiologického zobrazování pomocí multiparametrické magnetické rezonance prostaty.

Fokální léčba je novou entitou v terapii PCa. Jedna randomizovaná studie porovnávala fokální léčbu s aktivním sledováním u 513 mužů s diagnózou PCa. Po 24 měsících sledování byly poměry bez progrese (28 % x 58 %) a pozitivní kontrolní poměry biopsie prostaty (14 % x 49 %) v léčebné skupině značně lepší. Tato vzrušující nová data obracejí cesty urologické onkologie do nové éry minimálně škodlivé terapie s cíleným zaměřeným postupem. Podle našich znalostí neexistuje žádná klinická studie s vysokými důkazy srovnávající HIFU s aktivním sledováním.

CÍL Prospektivně zhodnotit počáteční zkušenosti s 50 pacienty podrobenými HIFU terapii pro nízkorizikový karcinom prostaty v jednom brazilském centru.

Výzkumný tým vyhodnotí:

1. Jeden rok léčby pozitivita biopsie prostaty;
2. Biochemické přežití bez recidivy podle Phoenixových a Stuttgartských kritérií za jeden rok;
3. Sexuální funkce pomocí dotazníku IIEF-5 a užívání inhibitorů 5-fosfodiesteráz (5-PDI);
4. Močové symptomy pomocí EPIC a IPSS dotazníků a volného průtoku moči;
5. Kvalita života na základě vyhodnocení dotazníku SF-36;
6. Morbidita po zákroku podle klasifikace Clavien-Dindo.

METODY Výběr pacientů bude zahrnovat muže s nedávnou diagnózou obvyklého acinárního adenokarcinomu prostaty s Gleasonovým skóre v rozmezí od 6 do 7 (ISUP 1, 2 nebo 3). Maximální limit PSA bude 15 bez minimální úrovně. Digitální rektální vyšetření prokazující orgánově omezený karcinom (klinické stadium ≤T2c). Věk pacientů nebude omezen a kandidáti studie nemuseli podstoupit žádnou léčbu Cap. Dalšími vylučovacími kritérii budou rektální funkční nebo anatomické abnormality.

Po vstupu pacienta podpisem studijního termu proběhne první lékařské vyšetření s anamnézou, kompletní fyzikální vyšetření včetně digitálního rektálního vyšetření a aplikace předléčebných dotazníků (IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36). Obecný odběr krve, volný průtok moči a další vyšetření, která bude asistent urologa považovat za nezbytná, budou odebrány v první den hodnocení. Budou shromažďovány klinické a demografické údaje: věk, příznaky, komplikace po léčbě, komorbidity, užívané léky, předchozí operace, užívání alkoholu, tabáku a jiných drog, váha, výška, krevní obraz, močovina, kreatinin, C reaktivní protein, PSA (celková a volná část), analýza a kultivace moči, ultrazvuk močových cest, ultrazvuk prostaty (US) s odhadovanou hmotností prostaty, multiparametrická MRI prostaty (pokud je to možné) s ohledem na kategorii PIRAD, extraprostatické rozšíření, kompromitaci semenných váčků a lymfatické uzliny stav, přítomnost středního laloku prostaty, kostní sken (pokud je indikován), počet fragmentů biopsie, pozitivita fragmentů, Gleasonův stupeň, lokalizace tumoru, procento kompromitujícího tumoru ve fragmentu, potřeba předchozí TURP, použití katetru močového měchýře, volný moč průtok po TURP, patologické hodnocení produktu TURP, doba léčby HIFU, protokol léčby HIFU (ošetření dírková žláza, poloviční žláza nebo fokální léčba), pobyt v nemocnici, doba uretrálního katetu užívání, užívání analgetik, užívání opioidů a dotazníky po léčbě (IIEF-5, EPIC, IPSS a SF-36).

POPIS LÉČBY Procedury budou probíhat v jediné referenční urologické nemocnici v Sao Paulu v Brazílii, s FocalOneR, Edap TMS, Francie jako zařízením. Léčba bude plánována v souladu s lateralitou biopsie v protokolech poloviční žlázy pro jednostranné onemocnění a ablace celé žlázy pro oboustranné případy. K zachování neurovaskulárního svazku dojde na kontralaterální straně onemocnění. Okraj močového svěrače bude plánován se vzdáleností 3 milimetry, aby se zajistilo zachování svěrače.

Každý pacient s objemem prostaty vyšším než 40 cm3 před léčbou US nebo MRI musí mít před ablací TURP. U symptomatických pacientů s objemem prostaty nižším než 40 ccm klinický úsudek asistenta urologa rozhodne, zda provést předablační TURP nebo ne.

Rektální čištění klystýrem se provádí až 3 hodiny před zákrokem. Profylaktickým antibiotikem volby je cefalosporin druhé generace (cefuroxim 1,5 g intravenózně), podávaný 30 minut před výkonem.

Ablace karcinomu prostaty se bude řídit předchozím zavedeným léčebným protokolem od FocalOne: celková anestezie, Foleyův měchýřový katétr 16 nebo 18 Fr se zavede těsně před léčbou a udržuje se až 72 hodin (Dírová žláza).

Postablační léky zahrnují antibiotika a v případě potřeby analgetika. Propuštění pacienta může proběhnout ve stejný den ablace, pokud výkon skončí do 13:00, jinak k propuštění pacienta obvykle dojde první den po výkonu. Pacienti propuštění s katétrem z močového měchýře jsou orientováni k návratu ambulantně k odstranění až třetí den po ablaci.

FOLLOW UP První následná lékařská návštěva nastává 15 dní po HIFU. Lékařský pohovor se zaměří na komplikace a nežádoucí účinky. Sledování bude pokračovat lékařskými návštěvami za 3, 6 a 12 měsíců po zákroku.

Hodnocení při následných návštěvách spočívá v klinických a fyzikálních vyšetřeních, digitálním vyšetření prostaty, odběru vzorků krve (PSA). Po dosažení 12 měsíců po léčbě pacienti podstoupí další saturační biopsii prostaty (20 fragmentů) pro kontrolu léčby. Dotazníky IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36 a volný průtok moči budou provedeny u všech lékařských návštěv (3, 6 a 12 měsíců).

1. Lékařské návštěvy po HIFU proběhnou ve 3, 6 a 12 měsících;
2. První návštěva po ablaci proběhne 15. den;
3. Lékařský pohovor, fyzikální vyšetření s digitálním rektálním vyšetřením prostaty a odběr vzorku krve k analýze PSA bude odebrán při každé lékařské návštěvě kromě odběru PSA 15. den.
4. 12 měsíců po léčbě pacienti podstoupí další saturační biopsii prostaty (20 fragmentů) pro kontrolu léčby;
5. Dotazníky IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36 a volný průtok moči budou provedeny u všech lékařských návštěv (3, 6 a 12 měsíců);