Erste Erfahrungen in einem brasilianischen Einzelzentrum mit Prostatakrebstherapie mit hochintensivem fokalisiertem Ultraschall (HIFU): Morbidität, onkologische und funktionelle Ergebnisse.

Prostatakrebs (PCa) ist der häufigste nicht kutane Krebs in den westlichen Ländern. In Brasilien lag die Inzidenz im Jahr 2016 bei etwa 60.000 neuen Fällen und belegte den zweiten Platz als Gesamtsterblichkeit durch Krebs, direkt hinter Lungenkrebs. Die Literatur zeigt, dass jüngere Patienten tendenziell aggressivere Tumoren haben und die krebsspezifischen Sterblichkeitswerte steigen. Hauptrisikofaktoren sind Alter, Lebensstil (wenig sitzend, hoher Fleisch- und Fettkonsum) und Familienanamnese (Genvererbung).

Screening-Programme, die von urologischen und onkologischen Gesellschaften vorgeschlagen wurden und hauptsächlich auf prostataspezifischem Antigen (PSA) basierten, veränderten den natürlichen Verlauf dieser Krankheit, indem sie die späte Diagnose mit fortgeschrittener Krankheit umstürzten, um sie in der heutigen Zeit früh zu entdecken, mit lokalisiertem, hoch heilbarem Krebs durch lokale Therapie (Operation). oder Strahlentherapie), die sich auf den Morbiditätsstatus konzentrieren, basierend auf dem hohen langfristigen krebsspezifischen Überleben.

Neben enormen Fortschritten bei der Früherkennung von Tumoren bleiben Herausforderungen bei der Definition des biologischen Status des Tumors, der sehr variabel und voller prognostischer Implikationen ist. Die PCa-Heterogenität wird durch den unsicheren natürlichen Verlauf demonstriert, der von indolenter Läsion bis zu aggressivem metastasierendem und schnell fortschreitendem Krebs reicht, der gegen herkömmliche Therapien resistent ist. In einem tatsächlichen Behandlungsszenario ist die prognostische Identifizierung der Eckpfeiler der täglichen Behandlungspraxis, wenn man die zuvor erwähnte Variabilität des natürlichen Verlaufs und die Diskrepanz von langfristigem langsamem Wachstum (Studien schätzen acht bis sechzehn Jahre Tumorwachstum, um eine metastasierende Erkrankung zu erreichen) zu hochgradigem aggressivem Krebs berücksichtigt .

Mit dem Ziel, die PCa-krebsspezifische Sterblichkeit zu reduzieren, sind PSA-Tests in Verbindung mit einer digitalen rektalen Untersuchung der eigentliche Behandlungsstandard beim PCa-Screening. Eine randomisierte klinische Studie zeigte eine Verringerung des PCa-Todesrisikos um bis zu 25 % bei Patienten, die sich regelmäßig untersuchen ließen. Die Risikostratifizierung nach der Tumordiagnose umfasst Nomogramme, am häufigsten wird der D'Amico-Score verwendet, der Krebs mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko basierend auf dem PSA-Wert, der digitalen rektalen Untersuchung, der Tumorhistologie und dem Volumen stratifiziert. Unter Berücksichtigung des Risikos kann die Behandlung lokalisiert, systemisch oder aktiv überwacht werden.

Drei randomisierte Studien verglichen die aktive Überwachung mit lokaler Behandlung, eine zeigte einen Vorteil beim krebsspezifischen Überleben mit einer Reduzierung um 40 % und die anderen zwei zeigten vergleichbare Ergebnisse. In Anbetracht dieser Studienergebnisse bezog sich ein wichtiges Detail auf die Metastasierung, was darauf hindeutet, dass das metastasenfreie Überleben für die Behandlungsgruppe im Vergleich zur Überwachung besser war. Basierend auf diesen Studien wurde die aktive Überwachung in Leitlinien und klinische Praxis eingeführt, mit dem Vorteil der Minimierung der Morbidität und dem Nachteil eines etwas höheren Metastasierungsrisikos und lokaler Komplikationen.

Die radikale Prostatektomie (RP) hat hohe Heilungsraten, eine Gesamtüberlebensrate von 99 % und eine krebsspezifische Überlebensrate von über 80 %, scheint jedoch Auswirkungen auf die Lebensqualität zu haben, die in diesem hochgradig heilbaren Szenario zumindest relevant sind. Harninkontinenz im Bereich von 1-15 % und erektile Dysfunktion bei etwa 40 % der Patienten (sehr variabel unter Berücksichtigung von Vorstatus, Alter, Komorbiditäten, lokalen und technischen Aspekten). Risiko, kann aber umgebende Strukturen wie Blase und Rektum schädigen und lästige und schwer zu behandelnde Blutungen verursachen (Strahlenzystitis und Strahlenproktitis können bei 10 bis 20 % der Patienten auftreten). In Gruppen mit mittlerem oder hohem Risiko hat eine Strahlentherapie allein schlechtere onkologische Ergebnisse und ist mit einer periodischen Androgenentzugstherapie (ADT) verbunden, die andere unerwünschte Wirkungen (erektile Dysfunktion, Osteopenie, Muskelschwund und Herz-Kreislauf-Erkrankungen) aggregiert.

Unter Berücksichtigung all dieser Hintergründe und unter Berücksichtigung der langsamen Entwicklung von PCa mit niedrigem Risiko ergeben sich neue Therapien mit vielversprechenden Ergebnissen. Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) ist aufgrund seiner einfachen Bedienung, guten onkologischen Ergebnisse und seines geringen Komplikationsprofils hervorzuheben. Die Methode basiert auf bildgebendem Echtzeit-Ultraschall (US) hoher Intensität, der Überhitzung und Kavitation im fokussierten Gewebe verursacht. Angewandt seit den 90er Jahren, hauptsächlich in deutschen und französischen Gruppen, ursprünglich programmiert zur Behandlung von Lochdrüsen, die nur den Harnschließmuskel und den Blasenhals erhalten, zeigten kürzlich einige Daten von 1700 Patienten, 5 Jahre biochemisches rezidivfreies Überleben von 80 % und beste Ergebnisse, einschließlich Morbiditätsprofil im niedrigen Bereich Risiko, niedrigem Prostatavolumen und in der Gruppe mit vorangegangener transurethraler Prostataresektion (TURP). Diese Ergebnisse sind anderen radikalen Behandlungsoptionen sehr ähnlich mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren, einem krebsspezifischen Überleben von 98 % und einem metastasenfreien Überleben von 95 % Profil.

Das HIFU-Morbiditätsprofil scheint im Vergleich zu anderen verfügbaren Behandlungen akzeptabel zu sein. Die Harninkontinenz war in 1-3 % der Fälle meist gering, die sexuelle Dysfunktion in etwa 50 % der Fälle beeinträchtigt, die Harnröhren- oder Blasenhalsstriktur in 5 % der Fälle. Um diese Ergebnisse zu erzielen, assoziierten Krebszentren die TURP vor der HIFU-Ablation und optimierten die Patientenauswahl, um das Beste aus der Methode zu erreichen.

Im Jahr 2014 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Verwendung von HIFU zur Ablation von Prostatagewebe und zischte das Interesse an dieser Technologie. Bisher haben sich 50.000 Patienten einer Prostataablation mit HIFU unterzogen (die Hälfte davon zur Behandlung von PCa). In letzter Zeit konzentrierten einige Zentren ihre Bemühungen darauf, eine fokale Behandlung für PCa zum Nachteil der Lochdrüse zu etablieren. Die fokale Behandlung scheint eine gute Alternative zur aktiven Überwachung zu sein und für eine bestimmte Gruppe von Patienten, die aufgrund des Leistungsstatus, Komorbiditäten oder persönlichen Präferenzen keine Kandidaten für eine radikale Therapie sind.

In neueren Berichten über die Biologie von Prostatakrebs scheint die Indexläsion aufgrund ihres aggressiven Verhaltens und ihres höheren Verbreitungspotentials das Haupttherapieziel zu sein, anders als die sekundären Läsionen, die ein indolentes Wachstum aufweisen. In Anbetracht dieses Paradigmas scheint die Behandlung der Indexläsion ein logischer Weg zu sein, um eine gute onkologische Kontrolle mit dem besten behandlungsbezogenen Morbiditätsstatus zu erreichen, und ist aufgrund der Fortschritte in der radiologischen Bildgebungsdiagnostik mit multiparametrischer Prostata-Magnetresonanz richtig möglich.

Die fokale Behandlung ist eine neue Einheit in der PCa-Therapie. Eine randomisierte Studie verglich die fokale Behandlung mit aktiver Überwachung bei 513 Männern mit PCa-Diagnose. Bei einer 24-monatigen Nachbeobachtung waren die progressionsfreien Verhältnisse (28 % x 58 %) und die positiven Kontroll-Prostatabiopsie-Verhältnisse (14 % x 49 %) in der Behandlungsgruppe ziemlich überlegen. Diese spannenden neuen Daten weisen der urologischen Onkologie Wege in die neue Ära der minimal schädlichen Therapie mit zielgerichteten fokussierten Verfahren. Unseres Wissens gibt es keine klinische Studie mit hoher Evidenz, die HIFU mit aktiver Überwachung vergleicht.

ZIEL Prospektive Bewertung der anfänglichen Erfahrungen mit 50 Patienten, die sich einer HIFU-Therapie wegen Niedrigrisiko-Prostatakrebs in einem brasilianischen Einzelzentrum unterzogen haben.

Das Forschungsteam evaluiert:

1. Ein Jahr positive Prostatabiopsiebehandlung;
2. Biochemisches rezidivfreies Überleben nach Phoenix- und Stuttgarter Kriterien in einem Jahr;
3. Sexuelle Funktion unter Verwendung des IIEF-5-Fragebogens und der Verwendung von 5-Phosphodiesterase-Inhibitoren (5-PDI);
4. Harnsymptome unter Verwendung von EPIC- und IPSS-Fragebögen und freiem Harnfluss;
5. Lebensqualität basierend auf der Auswertung des SF-36-Fragebogens;
6. Postoperative Morbidität unter Verwendung der Clavien-Dindo-Klassifikation.

METHODEN An der Patientenauswahl werden Männer mit kürzlich diagnostiziertem gewöhnlichem azinösem Prostataadenokarzinom mit einem Gleason-Score im Bereich von 6 bis 7 (ISUP 1, 2 oder 3) beteiligt. Der maximale PSA-Cutoff-Wert beträgt 15 ohne Mindestwert. Digital-rektale Untersuchung mit Nachweis eines organbegrenzten Krebses (klinisches Stadium ≤T2c). Das Alter der Patienten ist unbegrenzt und die Studienkandidaten dürfen keiner Cap-Behandlung unterzogen worden sein. Weitere Ausschlusskriterien sind rektale funktionelle oder anatomische Anomalien.

Nach dem Patienteneintritt durch die Thermosignatur der Studie erfolgt die erste medizinische Untersuchung mit Anamnese, vollständiger körperlicher Untersuchung einschließlich digitaler rektaler Untersuchung und Anwendung von Fragebögen vor der Behandlung (IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36). Allgemeine Blutproben, freier Harnfluss und alle anderen Untersuchungen, die der Assistenz-Urologe für notwendig erachtet, werden am ersten Tag der Untersuchung entnommen. Es werden klinische und demografische Daten erhoben: Alter, Symptome, Komplikationen nach der Behandlung, Komorbiditäten, verwendete Medikamente, frühere Operationen, Konsum von Alkohol, Tabak und anderen Drogen, Gewicht, Größe, Blutbild, Harnstoff, Kreatinin, C-reaktives Protein, PSA (Gesamt- und freier Anteil), Urinanalyse und -kultur, Ultraschall der Harnwege, Prostata-Ultraschall (US) mit geschätztem Prostatagewicht, multiparametrisches Prostata-MRT (wenn möglich) unter Berücksichtigung der PIRAD-Kategorie, der extraprostatischen Ausdehnung, der Samenbläschenkompromittierung und des Lymphknotens Status, Vorhandensein eines Mittellappens der Prostata, Knochenscan (falls angezeigt), Anzahl der Biopsiefragmente, Positivität der Fragmente, Gleason-Grad, Tumorlokalisation, Prozentsatz des Tumors, der das Fragment beeinträchtigt, Notwendigkeit einer vorherigen TURP, Verwendung von Blasenkathetern, freier Urin Fluss nach TURP, pathologische Bewertung des TURP-Produkts, HIFU-Behandlungszeit, HIFU-Behandlungsprotokoll (Lochdrüsen-, Halbdrüsen- oder fokale Behandlung), Krankenhausaufenthalt, Zeit des Harnröhrenkatheters Fragebögen zum Konsum von Analgetika, Opioiden und nach der Behandlung (IIEF-5, EPIC, IPSS und SF-36).

BESCHREIBUNG DER BEHANDLUNG Die Verfahren werden in einem urologischen Einzelkrankenhaus in Sao Paulo, Brasilien, mit FocalOneR, Edap TMS, Frankreich als Gerät durchgeführt. Die Behandlung wird in Übereinstimmung mit der Biopsie-Lateralität in Halbdrüsenprotokollen für einseitige Erkrankungen und Ganzdrüsenablation für bilaterale Fälle geplant. Die Erhaltung des neurovaskulären Bündels wird auf der kontralateralen Seite der Erkrankung auftreten. Der Rand des Harnschließmuskels wird mit einem Abstand von 3 mm geplant, um den Erhalt des Schließmuskels zu gewährleisten.

Bei jedem Patienten mit einem Prostatavolumen von mehr als 40 cc im US oder MRT vor der Behandlung muss vor der Ablation eine TURP durchgeführt werden. Bei symptomatischen Patienten mit einem Prostatavolumen von weniger als 40 ml entscheidet das klinische Urteil des assistierenden Urologen, ob eine TURP vor der Ablation durchgeführt wird oder nicht.

Die rektale Reinigung mit Einlauf erfolgt bis zu 3 Stunden vor dem Eingriff. Prophylaktisches Antibiotikum der Wahl ist Cephalosporin der zweiten Generation (Cefuroxim 1,5 g intravenös), das 30 Minuten vor dem Eingriff angewendet wird.

Die Prostatakrebs-Ablation folgt dem zuvor etablierten Behandlungsprotokoll von FocalOne: Vollnarkose, Foley-Blasenkatheter 16 oder 18 Fr wird unmittelbar vor der Behandlung eingeführt und bis zu 72 Stunden aufrechterhalten (Lochdrüse).

Zu den Medikamenten nach der Ablation gehören Antibiotika und Analgetika, falls erforderlich. Die Entlassung des Patienten kann am selben Ablationstag erfolgen, wenn der Eingriff bis 13:00 Uhr abgeschlossen ist, andernfalls erfolgt die Entlassung des Patienten normalerweise am ersten Tag nach dem Eingriff. Patienten, die mit einem Blasenkatheter entlassen werden, sind darauf ausgerichtet, bis zum dritten Tag nach der Ablation ambulant zurückzukehren, um ihn abzunehmen.

FOLLOW-UP Der erste medizinische Follow-up-Besuch findet 15 Tage nach HIFU statt. Das medizinische Gespräch konzentriert sich auf Komplikationen und unerwünschte Ereignisse. Die Nachsorge wird mit Arztbesuchen 3, 6 und 12 Monate nach dem Eingriff fortgesetzt.

Die Auswertungen in den Nachsorgeuntersuchungen bestehen aus klinischen und körperlichen Untersuchungen, digitaler Prostatauntersuchung, Blutabnahme (PSA). Bei Erreichen von 12 Monaten nach der Behandlung wird den Patienten eine weitere Sättigungsbiopsie der Prostata (20 Fragmente) zur Behandlungskontrolle entnommen. Die Fragebögen IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36 und freier Harnfluss werden bei allen Arztbesuchen (3, 6 und 12 Monate) ausgefüllt.

1. Arztbesuche nach HIFU finden nach 3, 6 und 12 Monaten statt;
2. Der erste Besuch nach der Ablation findet am 15. Tag statt;
3. Ärztliches Interview, körperliche Untersuchung mit digitaler rektaler Prostatauntersuchung und Blutprobe zur PSA-Analyse werden bei jedem Arztbesuch gesammelt, mit Ausnahme der PSA-Sammlung am 15. Tag eins.
4. 12 Monate nach der Behandlung wird den Patienten eine weitere Sättigungsbiopsie der Prostata (20 Fragmente) zur Behandlungskontrolle entnommen;
5. Die Fragebögen IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36 und freier Harnfluss werden bei allen Arztbesuchen (3, 6 und 12 Monate) durchgeführt;