Esperienza iniziale in un unico centro brasiliano con terapia del cancro alla prostata con ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU): morbilità, esiti oncologici e funzionali.

Il carcinoma della prostata (PCa) è il tumore non cutaneo più diffuso nei paesi occidentali. In Brasile l'incidenza è stata di circa sessantamila nuovi casi nel 2016 e ha occupato il secondo posto tra tutti i decessi per cancro, subito dopo il cancro ai polmoni. La letteratura mostra che i pazienti più giovani tendono ad avere tumori più aggressivi che aumentano i punteggi di mortalità specifici per cancro. I principali fattori di rischio sono l'età, lo stile di vita (sedentario, elevato consumo di carne e grassi) e la storia familiare (eredità genetica).

I programmi di screening suggeriti dalle società urologiche e oncologiche, basati principalmente sull'antigene prostatico specifico (PSA), hanno cambiato la storia naturale di questa malattia, ribaltando la diagnosi tardiva con malattia avanzata per scoprire precocemente ai giorni nostri, con tumori localizzati altamente curabili con la terapia locale (chirurgia o radioterapia) rivolgendo l'attenzione allo stato di morbilità in base all'elevata sopravvivenza cancro specifica a lungo termine.

Oltre ai grandi progressi nella rilevazione precoce dei tumori, permangono sfide nella definizione dello stato biologico del tumore, che è altamente variabile e pieno di implicazioni prognostiche. L'eterogeneità del PCa è dimostrata dall'incerta storia naturale, che varia dalla lesione indolente al cancro metastatico aggressivo ea rapida progressione resistente alle terapie convenzionali. In uno scenario di trattamento reale, l'identificazione prognostica è la pietra angolare del trattamento della pratica quotidiana considerando la variabilità della storia naturale citata in precedenza e la discrepanza tra crescita lenta a lungo termine (gli studi stimano da otto a sedici anni di crescita del tumore per raggiungere la malattia metastatica) e cancro aggressivo di alto grado .

Con l'obiettivo di ridurre la mortalità specifica per cancro del PCa, i test del PSA associati all'esplorazione rettale digitale sono l'attuale standard di cura nello screening del PCa. Uno studio clinico randomizzato ha dimostrato una riduzione del rischio di morte per PCa fino al 25% nei pazienti che mantengono uno screening regolare. La stratificazione del rischio dopo la diagnosi del tumore include nomogrammi, il più utilizzato è il punteggio D'Amico che stratifica il cancro a rischio basso, intermedio e alto in base al valore del PSA, esame rettale digitale, istologia e volume del tumore. Considerando il rischio, il trattamento può essere localizzato, sistemico o sorveglianza attiva.

Tre studi randomizzati hanno confrontato la sorveglianza attiva con il trattamento locale, uno che ha mostrato un beneficio nella sopravvivenza specifica per il cancro con una riduzione del 40% e altri due che hanno dimostrato risultati comparabili. Considerando i risultati di questo studio, un dettaglio importante era correlato alle metastasi, indicando che la sopravvivenza libera da metastasi era migliore per il gruppo di trattamento rispetto alla sorveglianza. Sulla base di questi studi, la sorveglianza attiva è stata introdotta nelle linee guida e nella pratica clinica con il vantaggio di ridurre al minimo la morbilità e lo svantaggio di un rischio leggermente più elevato di metastasi e complicanze locali.

La prostatectomia radicale (RP) ha tassi di guarigione elevati, sopravvivenza globale del 99% e sopravvivenza specifica per cancro superiore all'80%, tuttavia, ritiene che abbia implicazioni che cambiano la qualità della vita che sono almeno rilevanti in questo scenario altamente curabile. Incontinenza urinaria che varia dall'1 al 15% e disfunzione erettile che compromette circa il 40% dei pazienti (molto variabile considerando lo stato precedente, l'età, le comorbilità, gli aspetti locali e tecnici) La radioterapia è implicita con recidiva locale leggermente superiore rispetto alla RP, minore incontinenza rischio, ma può danneggiare le strutture circostanti come la vescica e il retto causando sanguinamento fastidioso e difficile da gestire (la cistite da radiazioni e la proctite da radiazioni possono verificarsi nel 10-20% dei pazienti). Nei gruppi a rischio intermedio o alto la radioterapia da sola ha risultati oncologici inferiori ed è associata alla terapia periodica di deprivazione androgenica (ADT), aggregando altri effetti indesiderati (disfunzione erettile, osteopenia, perdita muscolare e malattie cardiovascolari).

Considerando tutto questo background e tenendo conto dell'evoluzione indolente del PCa a basso rischio, emergono nuove terapie con risultati promettenti. Gli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) devono essere evidenziati per la facilità d'uso, i buoni risultati oncologici e il basso profilo di complicanze. Il metodo si basa su ultrasuoni ad alta intensità (US) guidati da imaging in tempo reale che causano surriscaldamento e cavitazione nel tessuto focalizzato. Applicato dagli anni '90, principalmente in gruppi tedeschi e francesi, inizialmente programmato per trattare la ghiandola del foro preservando solo lo sfintere urinario e il collo della vescica, ha recentemente mostrato alcuni dati su 1700 pazienti, sopravvivenza libera da recidiva biochimica a 5 anni dell'80% e migliori risultati incluso il profilo di morbilità in basso rischio, basso volume prostatico e nel gruppo con precedente resezione transuretrale della prostata (TURP). Questi risultati sono molto simili ad altre opzioni di trattamento radicale con follow-up mediano di 8 anni, sopravvivenza specifica per cancro del 98% e sopravvivenza libera da metastasi del 95% profilo.

Il profilo di morbilità HIFU sembra accettabile rispetto agli altri trattamenti disponibili. L'incontinenza urinaria era per lo più lieve nell'1-3%, la disfunzione sessuale era compromessa in circa il 50% dei casi, la stenosi uretrale o del collo vescicale nel 5%. Per raggiungere questi risultati, i centri oncologici hanno associato la TURP prima dell'ablazione HIFU e hanno ottimizzato la selezione dei pazienti per raggiungere il meglio del metodo.

Nel 2014 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l'uso di HIFU nell'ablazione del tessuto prostatico, suscitando interesse per questa tecnologia. Ad oggi 50mila pazienti sono stati sottoposti ad ablazione della prostata con HIFU (metà dei quali per curare il PCa). Recentemente alcuni centri hanno concentrato i loro sforzi per stabilire un trattamento focale per il PCa a scapito della ghiandola del foro. Il trattamento focale sembra una buona alternativa alla sorveglianza attiva e per un gruppo specifico di pazienti che non sono candidati alla terapia radicale a causa del performance status, delle comorbilità o delle preferenze personali.

In recenti rapporti sulla biologia del cancro alla prostata, la lesione indice sembra essere l'obiettivo principale della terapia a causa del comportamento aggressivo e del maggiore potenziale di disseminazione, a differenza delle lesioni secondarie che hanno una crescita indolente. Considerando questo paradigma, il trattamento della lesione indice sembra essere un modo logico per avere un buon controllo oncologico con il miglior stato di morbilità correlato al trattamento, ed è propriamente possibile grazie ai progressi nella diagnosi di imaging radiologico utilizzando la risonanza magnetica prostatica multiparametrica.

Il trattamento focale è una nuova entità nella terapia del PCa. Uno studio randomizzato ha confrontato il trattamento focale con la sorveglianza attiva in 513 uomini con diagnosi di PCa. Con un follow-up di 24 mesi, i rapporti liberi da progressione (28% x 58%) e i rapporti di biopsia prostatica di controllo positivi (14% x 49%) erano piuttosto superiori nel gruppo di trattamento. Questi nuovi dati in uscita trasformano i percorsi oncologici urologici nella nuova era della terapia minimamente dannosa con procedure mirate mirate. A nostra conoscenza non esiste uno studio clinico ad alta evidenza che confronti l'HIFU con la sorveglianza attiva.

OBIETTIVO Valutare in modo prospettico l'esperienza iniziale con 50 pazienti sottoposti a terapia HIFU per carcinoma prostatico a basso rischio in un unico centro brasiliano.

Il gruppo di ricerca valuterà:

1. Un anno di trattamento positività alla biopsia prostatica;
2. Sopravvivenza libera da recidiva biochimica utilizzando i criteri di Phoenix e di Stoccarda in un anno;
3. Funzione sessuale utilizzando il questionario IIEF-5 e l'uso di inibitori della 5-fosfodiesterasi (5-PDI);
4. Sintomi urinari utilizzando questionari EPIC e IPSS e flusso urinario libero;
5. Qualità della vita basata sulla valutazione del questionario SF-36;
6. Morbilità post procedura utilizzando la classificazione di Clavien-Dindo.

METODI La selezione dei pazienti coinvolgerà maschi con diagnosi recente di adenocarcinoma prostatico acinoso consueto con punteggio di Gleason compreso tra 6 e 7 (ISUP 1, 2 o 3). Il limite massimo del livello PSA sarà 15 senza alcun livello minimo. Esame rettale digitale che dimostra cancro confinato all'organo (stadio clinico ≤T2c). Non ci saranno limiti di età dei pazienti e i candidati allo studio potrebbero non essere stati sottoposti ad alcun trattamento Cap. Altri criteri di esclusione saranno anomalie funzionali o anatomiche del retto.

Dopo l'ingresso del paziente tramite la firma del termometro dello studio, ci sarà la prima valutazione medica con anamnesi, esame fisico completo compreso l'esame rettale digitale e l'applicazione dei questionari pre-trattamento (IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36). Il primo giorno di valutazione verranno raccolti i campioni di sangue generale, il flusso urinario libero e qualsiasi altro esame che sarà ritenuto necessario dall'assistente urologo. Verranno raccolti dati clinici e demografici: età, sintomi, complicanze post-trattamento, comorbilità, farmaci in uso, precedente intervento chirurgico, consumo di alcol, tabacco e altre droghe, peso, altezza, emocromo, urea, creatinina, proteina C reattiva, PSA (parte totale e libera), analisi e coltura delle urine, ecografia delle vie urinarie, ecografia prostatica (US) con peso stimato della prostata, RM multiparametrica della prostata (quando fattibile) considerando la categoria PIRAD, estensione extraprostatica, compromissione delle vescicole seminali e linfonodo stato, presenza del lobo mediano della prostata, scintigrafia ossea (se indicata), numero di frammenti di biopsie, positività dei frammenti, grado di Gleason, localizzazione del tumore, percentuale di tumore compromettente nel frammento, necessità di precedente TURP, utilizzo di catetere vescicale, urinaria libera flusso dopo TURP, valutazione patologica del prodotto TURP, tempo di trattamento HIFU, protocollo di trattamento HIFU (ghiandola del foro, semighiandola o trattamento focale), in degenza ospedaliera, tempo di catetere uretrale questionari sull'uso di farmaci, sull'uso di analgesici, sull'uso di oppioidi e post trattamento (IIEF-5, EPIC, IPSS e SF-36).

DESCRIZIONE DEL TRATTAMENTO Le procedure si svolgeranno in un unico ospedale urologico di riferimento a San Paolo del Brasile, con FocalOneR, Edap TMS, Francia come dispositivo. Il trattamento sarà pianificato in accordo con la lateralità della biopsia nei protocolli della mezza ghiandola per la malattia unilaterale e l'ablazione dell'intera ghiandola per i casi bilaterali. La conservazione del fascio neurovascolare avverrà sul lato controlaterale della malattia. Il margine dello sfintere urinario sarà pianificato con una distanza di 3 millimetri per garantire la conservazione dello sfintere.

Ogni paziente con volume della ghiandola prostatica superiore a 40 cc in pre-trattamento US o MRI deve essere sottoposto a TURP prima dell'ablazione. Nei pazienti sintomatici con volume prostatico inferiore a 40 cc il giudizio clinico dell'assistente urologo deciderà se eseguire o meno la TURP pre-ablazione.

La pulizia rettale con clistere viene eseguita fino a 3 ore prima della procedura. L'antibiotico profilattico di scelta è la cefalosporina di seconda generazione (cefuroxima 1,5 g per via endovenosa), utilizzata 30 minuti prima della procedura.

L'ablazione del cancro alla prostata seguirà il precedente protocollo di trattamento stabilito da FocalOne: anestesia generale, catetere vescicale di Foley da 16 o 18 Fr viene inserito appena prima del trattamento e mantenuto fino a 72 ore (ghiandola del foro).

I farmaci post ablazione includono antibiotici e analgesici se necessario. La dimissione del paziente può avvenire nello stesso giorno dell'ablazione se la procedura termina entro le 13:00, altrimenti la dimissione del paziente normalmente avviene nel primo giorno post-procedura. I pazienti dimessi con catetere vescicale sono orientati a rientrare in ambulatorio per toglierselo fino al terzo giorno dopo l'ablazione.

FOLLOW UP La prima visita medica di follow up avviene a 15 giorni dall'HIFU. Il colloquio medico si concentrerà sulle complicanze e sugli eventi avversi. Il follow-up continuerà con visite mediche a 3, 6 e 12 mesi dopo la procedura.

Le valutazioni nelle visite di follow-up consistono in esami clinici e fisici, esame digitale della prostata, prelievo di campioni di sangue (PSA). Al raggiungimento di 12 mesi dopo il trattamento, i pazienti eseguiranno un'altra biopsia prostatica di saturazione (20 frammenti) per il controllo del trattamento. I questionari IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36 e flusso urinario libero verranno effettuati a tutte le visite mediche (3, 6 e 12 mesi).

1. Le visite mediche post HIFU avverranno a 3, 6 e 12 mesi;
2. La prima visita post ablazione avverrà al 15° giorno;
3. Il colloquio medico, l'esame fisico con esame digitale della prostata rettale e il campione di sangue ottenuto per l'analisi del PSA saranno raccolti in ciascuna visita medica ad eccezione della raccolta del PSA al 15 ° giorno.
4. 12 mesi dopo il trattamento i pazienti eseguiranno un'altra biopsia prostatica di saturazione (20 frammenti) per il controllo del trattamento;
5. I questionari IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36 e flusso urinario libero verranno eseguiti a tutte le visite mediche (3, 6 e 12 mesi);