Experiência Inicial em Centro Único Brasileiro com Ultrassom Focalizado de Alta Intensidade (HIFU) Tratamento do Câncer de Próstata: Morbidade, Resultados Oncológicos e Funcionais.

O câncer de próstata (CaP) é o câncer não cutâneo mais prevalente nos países ocidentais. No Brasil, a incidência foi de cerca de sessenta mil novos casos em 2016 e ocupou o segundo lugar em mortalidade por câncer, atrás apenas do câncer de pulmão. A literatura mostra que os pacientes mais jovens tendem a ter tumores mais agressivos, aumentando os escores de mortalidade específicos do câncer. Os principais fatores de risco são idade, estilo de vida (sedentarismo, alto consumo de carne e gordura) e histórico familiar (herança genética).

Programas de rastreamento sugeridos por sociedades urológicas e oncológicas, principalmente baseados no Antígeno Prostático Específico (PSA), mudaram a história natural dessa doença, revertendo o diagnóstico tardio com doença avançada para a descoberta precoce nos dias atuais, com câncer localizado altamente curável por terapia local (cirurgia ou terapia de radiação) focando no status de morbidade com base na alta sobrevida específica do câncer a longo prazo.

Além dos grandes avanços na detecção precoce de tumores, persistem desafios na definição do estado biológico do tumor, que é altamente variável e cheio de implicações prognósticas. A heterogeneidade do CaP é demonstrada pela história natural incerta, variando de lesão indolente a câncer metastático agressivo e de rápida progressão resistente às terapias convencionais. Em um cenário de tratamento real, a identificação prognóstica é a pedra angular do tratamento na prática diária, considerando a variabilidade da história natural citada anteriormente e a discrepância de crescimento lento de longo prazo (estudos estimam oito a dezesseis anos de crescimento do tumor para atingir a doença metastática) para câncer agressivo de alto grau .

Com o objetivo de reduzir a mortalidade específica do câncer de CaP, os testes de PSA associados ao exame de toque retal são o padrão atual de atendimento na triagem de CaP. Um ensaio clínico randomizado demonstrou redução no risco de morte por CaP em até 25% em pacientes que mantinham triagem regular. A estratificação de risco após o diagnóstico do tumor inclui nomogramas, o mais usado é o escore D'Amico estratificando câncer de baixo, intermediário e alto risco com base no valor do PSA, exame de toque retal, histologia e volume do tumor. Considerando o risco, o tratamento pode ser localizado, sistêmico ou vigilância ativa.

Três estudos randomizados compararam a vigilância ativa com o tratamento local, um mostrando benefício na sobrevida específica do câncer com redução de 40% e outros dois demonstrando resultados comparáveis. Considerando os resultados deste estudo, um detalhe importante foi relacionado à metástase, apontando que a sobrevida livre de metástase foi melhor para o grupo de tratamento em comparação com a vigilância. Com base nesses estudos, a vigilância ativa foi introduzida nas diretrizes e na prática clínica com os benefícios de minimizar a morbidade e a desvantagem de um risco ligeiramente maior de metástase e complicações locais.

A prostatectomia radical (PR) tem altas taxas de cura, sobrevida global de 99% e sobrevida específica do câncer superior a 80%, porém, parece ter implicações na mudança da qualidade de vida que são pelo menos relevantes neste cenário altamente curável. Incontinência urinária variando de 1-15% e disfunção erétil comprometendo cerca de 40% dos pacientes (altamente variável considerando estado anterior, idade, comorbidades, aspectos locais e técnicos) A radioterapia está implicada com recorrência local ligeiramente maior quando comparada à PR, menor incontinência risco, mas pode danificar as estruturas circundantes, como bexiga e reto, causando sangramento incômodo e difícil de controlar (cistite por radiação e proctite por radiação podem ocorrer em 10 a 20% dos pacientes). Nos grupos de risco intermediário ou alto, a radioterapia isolada apresenta resultados oncológicos inferiores e está associada à terapia de privação androgênica periódica (ADT), agregando outros efeitos indesejados (disfunção erétil, osteopenia, perda muscular e doença cardiovascular).

Considerando todo esse histórico e levando em consideração a evolução indolente do CaP de baixo risco, novas terapias surgem com resultados promissores. O Ultrassom Focalizado de Alta Intensidade (HIFU) merece destaque pela facilidade de operação, bons resultados oncológicos e baixo perfil de complicações. O método é baseado em ultrassom (US) de alta intensidade guiado por imagem em tempo real, causando superaquecimento e cavitação no tecido focalizado. Aplicado desde a década de 90, principalmente em grupos alemães e franceses, inicialmente programado para tratar glândulas ocas preservando apenas o esfíncter urinário e o colo da bexiga, mostrou recentemente alguns dados sobre 1700 pacientes, sobrevida livre de recorrência bioquímica de 5 anos de 80% e melhores resultados, incluindo perfil de morbidade em baixa risco, baixo volume prostático e no grupo com ressecção prostática transuretral (RTU) prévia. Esses resultados são muito semelhantes a outras opções de tratamento radical com acompanhamento médio de 8 anos, sobrevida específica de câncer de 98% e sobrevida livre de metástase de 95% Se a recorrência local for identificada, outra ablação com HIFU ou mesmo tratamento radical obtém bons resultados no controle local com morbidade aceitável perfil.

O perfil de morbidade do HIFU parece aceitável quando comparado aos outros tratamentos disponíveis. A incontinência urinária foi maioritariamente menor em 1-3%, a disfunção sexual comprometeu cerca de 50% dos casos, a estenose uretral ou do colo vesical em 5%. Para chegar a esses resultados, os centros oncológicos associaram a RTU antes da ablação com HIFU e otimizaram a seleção dos pacientes para obter o melhor do método.

Em 2014, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o uso de HIFU na ablação de tecido da próstata, despertando interesse nessa tecnologia. Até agora 50 mil pacientes foram submetidos à ablação da próstata com HIFU (metade deles para tratar o CaP). Recentemente alguns centros concentraram seus esforços em estabelecer tratamento focal para o CaP em detrimento da glândula oxigenada. O tratamento focal parece ser uma boa alternativa à vigilância ativa e para um grupo específico de pacientes que não são candidatos à terapia radical devido a performance status, comorbidades ou preferências pessoais.

Em relatos recentes sobre a biologia do câncer de próstata, a lesão índice parece ser o principal alvo terapêutico devido ao comportamento agressivo e maior potencial de disseminação, diferente das lesões secundárias que apresentam crescimento indolente. Considerando esse paradigma, tratar a lesão índice parece ser um caminho lógico para se ter um bom controle oncológico com a melhor morbidade relacionada ao tratamento, e é possível devido aos avanços no diagnóstico por imagem radiológica usando a ressonância magnética multiparamétrica da próstata.

O tratamento focal é uma nova entidade na terapia de CaP. Um estudo randomizado comparou o tratamento focal com a vigilância ativa em 513 homens com diagnóstico de CaP. Com um acompanhamento de 24 meses, as taxas livres de progressão (28% x 58%) e as taxas de biópsia de próstata de controle positivo (14% x 49%) foram bastante superiores no grupo de tratamento. Esses novos dados emocionantes transformam os caminhos da oncologia urológica para a nova era da terapia minimamente prejudicial com procedimento focado e direcionado. Pelo que sabemos, não há nenhum ensaio clínico de alta evidência comparando o HIFU à vigilância ativa.

OBJETIVO Avaliar prospectivamente a experiência inicial com 50 pacientes submetidos à terapia HIFU para câncer de próstata de baixo risco em um único centro brasileiro.

A equipe de pesquisa avaliará:

1. Um ano de positividade da biópsia de próstata de tratamento;
2. Sobrevida livre de recorrência bioquímica pelos critérios de Phoenix e Stuttgart em um ano;
3. Função sexual pelo questionário IIEF-5 e uso de inibidores de 5-fosfodiesterases (5-PDI);
4. Sintomas urinários pelos questionários EPIC e IPSS e fluxo urinário livre;
5. Qualidade de vida com base na avaliação do questionário SF-36;
6. Morbidade pós-procedimento segundo a classificação de Clavien-Dindo.

MÉTODOS A seleção dos pacientes será do sexo masculino com diagnóstico recente de adenocarcinoma acinar usual da próstata com escore de Gleason variando de 6 a 7 (ISUP 1, 2 ou 3). O limite máximo do nível de PSA será 15, sem nível mínimo. Exame de toque retal demonstrando câncer confinado a órgão (estágio clínico ≤T2c). Não haverá limite de idade dos pacientes e os candidatos ao estudo não poderão ter sido submetidos a nenhum tratamento Cap. Outros critérios de exclusão serão anormalidades anatômicas ou funcionais retais.

Após a entrada do paciente mediante assinatura do termo de estudo, será realizada a primeira avaliação médica com anamnese, exame físico completo incluindo toque retal e aplicação de questionários pré-tratamento (IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36). Amostras gerais de sangue, fluxo urinário livre e qualquer outro exame que seja considerado necessário pelo urologista assistente serão coletados no primeiro dia de avaliação. Serão coletados dados clínicos e demográficos: idade, sintomas, complicações pós-tratamento, comorbidades, medicamentos em uso, cirurgia prévia, uso de álcool, tabaco e outras drogas, peso, altura, hemograma, uréia, creatinina, proteína C reativa, PSA (porção total e livre), análise e cultura de urina, ultrassonografia do trato urinário, ultrassonografia (US) da próstata com peso estimado da próstata, ressonância magnética multiparamétrica da próstata (quando viável) considerando a categoria PIRADs, extensão extraprostática, comprometimento da vesícula seminal e linfonodo estado, presença de lobo mediano da próstata, cintilografia óssea (se indicada), número de fragmentos de biópsias, positividade dos fragmentos, grau de Gleason, localização do tumor, percentual de comprometimento do tumor no fragmento, necessidade de RTUP prévia, uso de cateter vesical, urina livre fluxo após RTUP, avaliação patológica do produto RTUP, tempo de tratamento HIFU, protocolo de tratamento HIFU (glândula de orifício, meia-glândula ou tratamento focal), internação hospitalar, tempo de cateter uretral uso de er, uso de analgésicos, uso de opioides e questionários pós-tratamento (IIEF-5, EPIC, IPSS e SF-36).

DESCRIÇÃO DO TRATAMENTO Os procedimentos serão realizados em um único hospital urológico de referência em São Paulo, Brasil, com o dispositivo FocalOneR, Edap TMS, França. O tratamento será planejado de acordo com a lateralidade da biópsia em protocolos de meia-glândula para doença unilateral e ablação de toda a glândula para casos bilaterais. A preservação do feixe neurovascular ocorrerá no lado contralateral da doença. A margem do esfíncter urinário será planejada com 3 milímetros de distância para garantir a preservação do esfíncter.

Todo paciente com volume da próstata superior a 40 cc no pré-tratamento US ou MRI deve ter uma RTU antes da ablação. Em pacientes sintomáticos com volume prostático inferior a 40 cc, o julgamento clínico do urologista assistente decidirá entre fazer ou não RTU pré-ablação.

A limpeza retal com enema é feita até 3 horas antes do procedimento. O antibiótico profilático de escolha é a cefalosporina de segunda geração (cefuroxima 1,5 g endovenosa), utilizada 30 minutos antes do procedimento.

A ablação do câncer de próstata seguirá o protocolo de tratamento estabelecido anteriormente pela FocalOne: anestesia geral, cateter vesical de Foley 16 ou 18 Fr é inserido imediatamente antes do tratamento e mantido por até 72 horas (glândula de orifício).

Os medicamentos pós-ablação incluem antibióticos e analgésicos, se necessário. A alta do paciente pode ocorrer no mesmo dia da ablação se o procedimento terminar até 13h, caso contrário, a alta do paciente normalmente ocorre no primeiro dia pós-procedimento. Os pacientes que recebem alta com sonda vesical são orientados a retornar em ambulatório para retirá-la até o terceiro dia após a ablação.

ACOMPANHAMENTO A primeira consulta médica de acompanhamento ocorre 15 dias após o HIFU. A entrevista médica se concentrará nas complicações e eventos adversos. O acompanhamento continuará com consultas médicas em 3, 6 e 12 meses após o procedimento.

As avaliações nas consultas de seguimento consistem em exames clínico e físico, exame digital da próstata, obtenção de amostras de sangue (PSA). Ao completar 12 meses após o tratamento, os pacientes farão outra biópsia de próstata de saturação (20 fragmentos) para controle do tratamento. Os questionários IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36 e fluxo urinário livre serão aplicados em todas as consultas médicas (3, 6 e 12 meses).

1. As consultas médicas pós-HIFU ocorrerão aos 3, 6 e 12 meses;
2. A primeira visita pós-ablação ocorrerá no 15º dia;
3. Entrevista médica, exame físico com exame de próstata retal digital e amostra de sangue para análise de PSA serão coletados em cada consulta médica, exceto a coleta de PSA no 15º dia.
4. 12 meses após o tratamento, os pacientes farão outra biópsia de próstata de saturação (20 fragmentos) para controle do tratamento;
5. Os questionários IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36 e fluxo urinário livre serão aplicados em todas as consultas médicas (3, 6 e 12 meses);