Experiencia inicial en un centro único brasileño con terapia de cáncer de próstata con ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU): morbilidad, resultados oncológicos y funcionales.

El cáncer de próstata (CaP) es el cáncer no cutáneo más prevalente en los países occidentales. En Brasil, la incidencia fue de unos sesenta mil casos nuevos en 2016 y ocupó el segundo lugar como mortalidad por cáncer, solo detrás del cáncer de pulmón. La literatura muestra que los pacientes más jóvenes tienden a tener tumores más agresivos que aumentan las puntuaciones de mortalidad específicas por cáncer. Los principales factores de riesgo son la edad, el estilo de vida (sedentario, alto consumo de carne y grasas) y los antecedentes familiares (herencia genética).

Los programas de tamizaje sugeridos por las sociedades urológicas y oncológicas, basados ​​principalmente en el Antígeno Prostático Específico (PSA), cambiaron la historia natural de esta enfermedad, anulando diagnósticos tardíos pasados ​​con enfermedad avanzada para descubrir temprano en la actualidad, con cáncer localizado altamente curable por terapia local (cirugía o radioterapia) centrándose en el estado de morbilidad basado en la alta supervivencia específica del cáncer a largo plazo.

Además de los grandes avances en la detección de tumores precoces, sigue habiendo desafíos en la definición del estado biológico del tumor, que es muy variable y lleno de implicaciones pronósticas. La heterogeneidad del CaP se demuestra por la historia natural incierta, que varía desde una lesión indolente hasta un cáncer metastásico agresivo y de progresión rápida resistente a las terapias convencionales. En un escenario de tratamiento real, la identificación pronóstica es la piedra angular del tratamiento de la práctica diaria considerando la variabilidad de la historia natural citada anteriormente y la discrepancia del crecimiento lento a largo plazo (los estudios estiman de ocho a dieciséis años de crecimiento del tumor para lograr la enfermedad metastásica) al cáncer agresivo de alto grado .

Con el objetivo de reducir la mortalidad específica por cáncer de CaP, las pruebas de PSA asociadas con el examen rectal digital son el estándar actual de atención en la detección de CaP. Un ensayo clínico aleatorizado demostró una reducción del riesgo de muerte por CaP de hasta un 25 % en pacientes que se sometieron a exámenes de detección regulares. La estratificación del riesgo después del diagnóstico del tumor incluye nomogramas, el más utilizado es el puntaje de D'Amico que estratifica el cáncer de riesgo bajo, intermedio y alto según el valor de PSA, el examen rectal digital, la histología y el volumen del tumor. Teniendo en cuenta el riesgo, el tratamiento puede ser localizado, sistémico o de vigilancia activa.

Tres ensayos aleatorizados compararon la vigilancia activa con el tratamiento local, uno mostró un beneficio en la supervivencia específica del cáncer con una reducción del 40 % y otros dos demostraron resultados comparables. Teniendo en cuenta los resultados de este estudio, un detalle importante se relacionó con la metástasis, lo que indica que la supervivencia libre de metástasis fue mejor para el grupo de tratamiento en comparación con la vigilancia. Con base en estos estudios, se introdujo la vigilancia activa en las guías y la práctica clínica con los beneficios de minimizar la morbilidad y la desventaja de un riesgo ligeramente mayor de metástasis y complicaciones locales.

La prostatectomía radical (PR) tiene altas tasas de curación, supervivencia global del 99% y supervivencia específica del cáncer superior al 80%, sin embargo, se considera que tiene implicaciones de cambio en la calidad de vida que son al menos relevantes en este escenario altamente curable. Incontinencia urinaria que varía del 1 al 15 % y disfunción eréctil que compromete alrededor del 40 % de los pacientes (muy variable teniendo en cuenta el estado previo, la edad, las comorbilidades, los aspectos locales y técnicos) La radioterapia está implícita con una recurrencia local ligeramente mayor en comparación con la PR, menor incontinencia riesgo pero puede dañar las estructuras circundantes como la vejiga y el recto causando sangrado molesto y difícil de manejar (la cistitis por radiación y la proctitis por radiación pueden ocurrir en 10 a 20% de los pacientes). En grupos de riesgo intermedio o alto, la radioterapia sola tiene resultados oncológicos inferiores y se asocia a la terapia de deprivación androgénica (TDA) periódica, agregando otros efectos no deseados (disfunción eréctil, osteopenia, pérdida muscular y enfermedad cardiovascular).

Teniendo en cuenta todos estos antecedentes y teniendo en cuenta la evolución indolente del CaP de bajo riesgo, surgen nuevas terapias con resultados prometedores. Destacan los Ultrasonidos Focalizados de Alta Intensidad (HIFU) por su fácil manejo, buenos resultados oncológicos y bajo perfil de complicaciones. El método se basa en ultrasonidos de alta intensidad (US) guiados por imágenes en tiempo real que causan sobrecalentamiento y cavitación en el tejido enfocado. Aplicado desde los años 90, principalmente en grupos alemanes y franceses, inicialmente programado para tratar la glándula perforada preservando solo el esfínter urinario y el cuello de la vejiga, mostró recientemente algunos datos en 1700 pacientes, 5 años de supervivencia libre de recurrencia bioquímica del 80% y mejores resultados, incluido el perfil de morbilidad en bajo riesgo, volumen prostático bajo y en el grupo con resección prostática transuretral previa (RTUP). Estos resultados son muy similares a otras opciones de tratamiento radical con una mediana de seguimiento de 8 años, supervivencia específica del cáncer del 98 % y supervivencia libre de metástasis del 95 % Si se identificaba recidiva local, otra ablación con HIFU o incluso tratamiento radical lograba buenos resultados en el control local con una morbilidad aceptable perfil.

El perfil de morbilidad de HIFU parece aceptable en comparación con los otros tratamientos disponibles. La incontinencia urinaria fue en su mayoría menor en 1-3%, la disfunción sexual comprometió alrededor del 50% de los casos, la estenosis uretral o del cuello de la vejiga en el 5%. Para alcanzar estos resultados, los centros oncológicos asociaron la RTUP antes de la ablación con HIFU y optimizaron la selección de pacientes para lograr lo mejor del método.

En 2014, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el uso de HIFU en la ablación del tejido prostático, despertando el interés en esta tecnología. Hasta el momento 50 mil pacientes fueron sometidos a ablación prostática con HIFU (la mitad de ellos para tratar CaP). Recientemente algunos centros han concentrado sus esfuerzos en instaurar un tratamiento focal del CaP en detrimento del agujero glandular. El tratamiento focal parece una buena alternativa a la vigilancia activa y para un grupo específico de pacientes que no son candidatos hacer terapia radical por estado funcional, comorbilidades o preferencias personales.

En informes recientes sobre la biología del cáncer de próstata, la lesión índice parece ser el principal objetivo de la terapia debido a su comportamiento agresivo y mayor potencial de diseminación, a diferencia de las lesiones secundarias que tienen un crecimiento lento. Teniendo en cuenta este paradigma, tratar la lesión índice parece ser una forma lógica de tener un buen control oncológico con el mejor estado de morbilidad relacionado con el tratamiento, y es posible debido a los avances en el diagnóstico por imágenes radiológicas utilizando resonancia magnética prostática multiparamétrica.

El tratamiento focal es una entidad nueva en la terapia del CaP. Un ensayo aleatorizado comparó el tratamiento focal con la vigilancia activa en 513 hombres con diagnóstico de CaP. Con un seguimiento de 24 meses, los índices libres de progresión (28 % x 58 %) y los índices de biopsia de próstata de control positivo (14 % x 49 %) fueron bastante superiores en el grupo de tratamiento. Estos datos novedosos y emocionantes convierten los caminos de la oncología urológica en la nueva era de la terapia mínimamente dañina con un procedimiento enfocado. Hasta donde sabemos, no existe un ensayo clínico de alta evidencia que compare el HIFU con la vigilancia activa.

OBJETIVO Evaluar prospectivamente la experiencia inicial con 50 pacientes sometidos a terapia HIFU para cáncer de próstata de bajo riesgo en centro único brasileño.

El equipo de investigación evaluará:

1. Un año de tratamiento positividad de biopsia de próstata;
2. Supervivencia libre de recurrencia bioquímica utilizando los criterios de Phoenix y Stuttgart en un año;
3. Función sexual mediante cuestionario IIEF-5 y uso de inhibidores de 5-fosfodiesterasas (5-PDI);
4. Síntomas urinarios mediante cuestionarios EPIC e IPSS y flujo urinario libre;
5. Calidad de vida basada en la evaluación del cuestionario SF-36;
6. Morbilidad posprocedimiento según la clasificación de Clavien-Dindo.

MÉTODOS La selección de pacientes incluirá a varones con diagnóstico reciente de adenocarcinoma de próstata acinar habitual con puntuación de Gleason entre 6 y 7 (ISUP 1, 2 o 3). El límite máximo del nivel de PSA será 15 sin nivel mínimo. Examen rectal digital que demuestra cáncer confinado al órgano (etapa clínica ≤T2c). No habrá límite en la edad de los pacientes y los candidatos del estudio no podrán haber sido sometidos a ningún tratamiento Cap. Otros criterios de exclusión serán anomalías funcionales o anatómicas del recto.

Posterior al ingreso del paciente por firma del termino de estudio, se realizará la primera evaluación médica con historial médico, examen físico completo incluyendo tacto rectal y aplicación de cuestionarios pretratamiento (IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36). El primer día de evaluación se tomarán muestras de sangre general, flujo urinario libre y cualquier otro examen que el urólogo asistente considere necesario. Se recogerán datos clínicos y demográficos: edad, síntomas, complicaciones postratamiento, comorbilidades, medicamentos en uso, cirugía previa, consumo de alcohol, tabaco y otras drogas, peso, talla, hemograma, urea, creatinina, proteína C reactiva, PSA (total y porción libre), análisis y cultivo de orina, ecografía de vías urinarias, ecografía prostática (US) con peso prostático estimado, resonancia magnética multiparamétrica de próstata (cuando sea factible) considerando categoría PIRADs, extensión extraprostática, compromiso de vesícula seminal y ganglio linfático estado, presencia de lóbulo mediano de la próstata, gammagrafía ósea (si está indicada), número de fragmentos de biopsias, positividad de los fragmentos, grado de Gleason, localización del tumor, porcentaje de compromiso del tumor en el fragmento, necesidad de RTUP previa, uso de sonda vesical, orina libre flujo después de la RTUP, evaluación patológica del producto RTUP, tiempo de tratamiento con HIFU, protocolo de tratamiento con HIFU (tratamiento de la glándula del orificio, de la mitad de la glándula o focal), en la estancia hospitalaria, tiempo del catéter uretral Cuestionarios de uso de er, uso de analgésicos, uso de opioides y post tratamiento (IIEF-5, EPIC, IPSS y SF-36).

DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO Los procedimientos se llevarán a cabo en un hospital urológico de referencia único en Sao Paulo Brasil, con FocalOneR, Edap TMS, Francia como dispositivo. El tratamiento se planificará de acuerdo con la lateralidad de la biopsia en protocolos de media glándula para enfermedad unilateral y ablación de glándula completa para casos bilaterales. La preservación del paquete neurovascular ocurrirá en el lado contralateral de la enfermedad. El margen del esfínter urinario se planificará con una distancia de 3 milímetros para garantizar la preservación del esfínter.

Todo paciente con volumen de la glándula prostática superior a 40 cc en ecografía o resonancia magnética pretratamiento debe tener una RTUP antes de la ablación. En pacientes sintomáticos con volumen prostático inferior a 40 cc el juicio clínico del urólogo asistente decidirá entre realizar o no una RTUP preablación.

La limpieza rectal con enema se realiza hasta 3 horas antes del procedimiento. El antibiótico profiláctico de elección es la cefalosporina de segunda generación (Cefuroxima 1,5 g por vía intravenosa), utilizada 30 minutos antes del procedimiento.

La ablación del cáncer de próstata seguirá el protocolo de tratamiento previo establecido por FocalOne: anestesia general, se inserta un catéter vesical de Foley de 16 o 18 Fr justo antes del tratamiento y se mantiene hasta 72 horas (Glándula del agujero).

Los medicamentos posteriores a la ablación incluyen antibióticos y analgésicos si es necesario. El alta del paciente puede tener lugar el mismo día de la ablación si el procedimiento finaliza hasta la 1 p. m.; de lo contrario, el alta del paciente normalmente ocurre el primer día posterior al procedimiento. Los pacientes dados de alta con sonda vesical son orientados a regresar en ambulatorio para retirarla hasta el tercer día después de la ablación.

SEGUIMIENTO La primera visita médica de seguimiento se produce 15 días después de HIFU. La entrevista médica se centrará en las complicaciones y los eventos adversos. El seguimiento continuará con visitas médicas a los 3, 6 y 12 meses después del procedimiento.

Las evaluaciones en las visitas de seguimiento consisten en exámenes clínicos y físicos, examen digital de próstata, obtención de muestras de sangre (PSA). Al cumplir los 12 meses del tratamiento se realizará otra biopsia de próstata por saturación (20 fragmentos) para control del tratamiento. Los cuestionarios IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36 y flujo urinario libre se realizarán en todas las visitas médicas (3, 6 y 12 meses).

1. Las visitas médicas post HIFU ocurrirán a los 3, 6 y 12 meses;
2. La primera visita posterior a la ablación tendrá lugar el día 15;
3. La entrevista médica, el examen físico con examen de próstata rectal digital y la muestra de sangre obtenida para el análisis de PSA se recolectarán en cada visita médica, excepto la recolección de PSA en el día 15.
4. 12 meses después del tratamiento, los pacientes tomarán otra biopsia de próstata por saturación (20 fragmentos) para el control del tratamiento;
5. Los cuestionarios IIEF-5, EPIC, IPSS, SF-36 y flujo urinario libre se realizarán en todas las visitas médicas (3, 6 y 12 meses);