Yttrium-90-Radioembolisation + Nivolumab für Leber + extrahepatische Metastasen von Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten metastasierten Darmkrebs haben.
• Die Patienten müssen Lebermetastasen haben und für die Behandlung mit der Y-90-Radioembolisationstherapie geeignet sein, wie vom behandelnden medizinischen Onkologen und interventionellen Radiologen festgelegt. Eine vorherige Y-90-Therapie ist nicht zulässig.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, die sich außerhalb des Y-90-Radioembolisationsfelds befindet.
• Die Patienten müssen einen biopsiefähigen Metastasenherd haben, der sich außerhalb des Y-90-Radioembolisationsfeldes befindet. Es ist zulässig, dieselbe Läsion für die Biopsie wie für die Beurteilung des Tumoransprechens zu verwenden.
• Die Patienten müssen vor Beginn der Studie mindestens eine Reihe von Chemotherapien erhalten haben und alle Nebenwirkungen auf mindestens Grad 1 abgeklungen sein.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Leukozyten ≥ 2.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können)
  • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

Weibliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00/ 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

Männliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00/ 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

- Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter" ist definiert als jede Frau, die eine Menarche hatte und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 62 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 Milli-Internationale Einheiten/Milliliter (mIU/ml) aufweisen.

Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Prüfärzte müssen über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % bei konsequenter und korrekter Anwendung beraten.

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung).
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anhaltenden Toxizitäten > Grad 1 gemäß NCI CTCAE Version 4.0 (ausgenommen Alopezie und Neuropathie) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie.
• Patienten, die ein anderes Prüfpräparat oder eine aktive Chemotherapie erhalten.
• Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein (CTLA)-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf T- Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege.
• Patienten mit bekannter Autoimmunerkrankung. Patienten dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.
• Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) sind, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Patienten, die zuvor eine externe Strahlentherapie der Leber erhalten haben.
• Patienten mit klinischem Nachweis von Aszites oder klinischem Leberversagen.
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie einen mehr als 20 %igen Lungen-Shunt des Blutflusses der Leberarterie haben, bestimmt durch einen Technetium-Mikroaggregationsalbumin (MAA)-Scan (falls vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt).
• Patienten, bei denen ein Standard-Angiogramm zur Vorbeurteilung durchgeführt wurde, das eine abnormale Gefäßanatomie zeigt, die zu einem signifikanten Rückfluss von hepatischem arteriellem Blut in den Magen, die Bauchspeicheldrüse oder den Darm führen würde.
• Patienten mit bekannter Pfortaderthrombose.
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen werden ausgeschlossen. Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Metastasen behandelt wurden und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Nivolumab-Dosis kein Progress in der Magnetresonanztomographie (MRT) nachgewiesen wurde. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere oder stillende Patientinnen werden aufgrund der möglichen teratogenen oder abortiven Wirkungen, die von Nivolumab oder Y-90 Theraspheres resultieren können, von der Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab und Y-90 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab und Y-90 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Nivolumab nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit Immunsuppressiva behandelt werden. Ein HIV-Screening-Test ist nicht erforderlich.