Radioembolización con itrio-90 + Nivolumab para hígado + Metástasis extrahepáticas de cáncer colorrectal

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes deben tener metástasis hepáticas y ser aptos para el tratamiento con terapia de radioembolización Y-90 según lo determine el oncólogo médico tratante y el radiólogo intervencionista. No se permite la terapia previa con Y-90.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible que se encuentre fuera del campo de radioembolización Y-90.
• Los pacientes deben tener un foco metastásico susceptible de biopsia que esté ubicado fuera del campo de radioembolización Y-90. Se permite utilizar la misma lesión para la biopsia que para la evaluación de la respuesta tumoral.
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia previa y deben haber tenido una resolución de todos los efectos secundarios al menos al Grado 1 antes de ingresar al ensayo.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Leucocitos ≥ 2000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dl)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT) ≤ 3 X límite superior institucional de la normalidad
  • Alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) ≤ 3 X límite superior institucional de la normalidad
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

Hembra CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1.00/ 72 x creatinina sérica en mg/dL

Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00/ 72 x creatinina sérica en mg/dL

-Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación. Mujer en edad fértil" se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 62 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 miliunidades internacionales/mililitro (mUI/mL).

Los investigadores aconsejarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos, con una tasa de falla de < 1% cuando se usan de manera constante y correcta.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción).
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con toxicidades en curso > grado 1 según NCI CTCAE Versión 4.0 (excluyendo alopecia y neuropatía) debido a terapia anticancerígena previa.
• Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación o quimioterapia activa.
• Pacientes que hayan sido tratados previamente con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-proteína asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA)-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente contra T- vías de coestimulación celular o punto de control inmunitario.
• Pacientes con una enfermedad autoinmune conocida. Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Pacientes que tengan una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg/día de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Pacientes que son positivos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV RNA), lo que indica una infección aguda o crónica.
• Pacientes con antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Pacientes que hayan recibido previamente radioterapia de haz externo en el hígado.
• Pacientes que tienen evidencia clínica de ascitis o están en insuficiencia hepática clínica.
• Pacientes que se sabe que tienen más del 20 % de derivación pulmonar del flujo sanguíneo de la arteria hepática determinada por gammagrafía con albúmina microagregada (MAA) con tecnecio (si se realizó antes de la inscripción en el estudio).
• Pacientes que han tenido un angiograma de evaluación previa estándar de atención que demuestra una anatomía vascular anormal que daría lugar a un reflujo significativo de sangre arterial hepática hacia el estómago, el páncreas o el intestino.
• Pacientes con trombosis de la vena porta conocida.
• Se excluirán los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas o metástasis leptomeníngeas. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética nuclear (RMN) durante al menos 4 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las pacientes que estén embarazadas o amamantando serán excluidas del estudio debido a los posibles efectos teratogénicos o abortivos que pueden resultar de nivolumab o Y-90 Theraspheres. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab e Y-90, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab e Y-90. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con nivolumab. Además, estos sujetos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con agentes inmunosupresores. No se requiere la prueba de detección del VIH.