Radioembolisation à l'yttrium-90 + Nivolumab pour le foie + les métastases extra-hépatiques du cancer colorectal

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer colorectal métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Les patients doivent avoir des métastases hépatiques et être appropriés pour un traitement par radioembolisation Y-90 tel que déterminé par l'oncologue médical traitant et le radiologue interventionnel. Une thérapie Y-90 antérieure n'est pas autorisée.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable située en dehors du champ de radioembolisation Y-90.
• Les patients doivent avoir un foyer métastatique justiciable d'une biopsie situé en dehors du champ de radioembolisation Y-90. Il est permis d'utiliser la même lésion pour la biopsie que pour l'évaluation de la réponse tumorale.
• Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie antérieure et doivent avoir eu une résolution de tous les effets secondaires au moins au grade 1 avant l'entrée dans l'essai.
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Leucocytes ≥ 2 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
  • Aspartate aminotransférase (AST) (SGOT) ≤ 3 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Alanine aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤ 3 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

ClCr femelle = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00/ 72 x créatinine sérique en mg/dL

Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00/ 72 x créatinine sérique en mg/dL

-Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental. "Femmes en âge de procréer" est définie comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 62 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 unités mili-internationales/millilitre (mUI/mL).

Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent donner des conseils sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces, avec un taux d'échec < 1 % lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte.

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception).
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Patients présentant des toxicités en cours> grade 1 selon la version 4.0 du NCI CTCAE (à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie) en raison d'un traitement anticancéreux antérieur.
• Patients recevant tout autre agent expérimental ou chimiothérapie active.
• Patients ayant déjà été traités par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-protéine associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA)-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement T- co-stimulation cellulaire ou voies de contrôle immunitaire.
• Patients atteints d'une maladie auto-immune connue. Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe.
• Patients ayant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg/jour d'équivalents de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Patients positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
• Patients ayant des antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Patients ayant déjà reçu une radiothérapie externe du foie.
• Patients présentant des signes cliniques d'ascite ou présentant une insuffisance hépatique clinique.
• Patients connus pour avoir plus de 20 % de shunt pulmonaire du flux sanguin de l'artère hépatique déterminé par analyse de l'albumine microagrégée au technétium (MAA) (si elle est effectuée avant l'inscription à l'étude).
• Patients ayant subi une angiographie de pré-évaluation de la norme de soins qui démontre une anatomie vasculaire anormale qui entraînerait un reflux important de sang artériel hépatique vers l'estomac, le pancréas ou l'intestin.
• Patients atteints de thrombose veineuse porte connue.
• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou des métastases leptoméningées seront exclus. Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles si les métastases ont été traitées et qu'il n'y a pas de preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent seront exclues de l'étude en raison des effets tératogènes ou abortifs potentiels pouvant résulter du nivolumab ou des Y-90 Theraspheres. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par nivolumab et Y-90, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nivolumab et Y-90. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le nivolumab. De plus, ces sujets présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec des agents immunosuppresseurs. Le dépistage du VIH n'est pas obligatoire.