Radioembolização de ítrio-90 + nivolumab para fígado + metástases extra-hepáticas de câncer colorretal

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer colorretal metastático confirmado histológica ou citologicamente.
• Os pacientes devem ter metástases hepáticas e ser apropriados para tratamento com terapia de radioembolização Y-90, conforme determinado pelo oncologista médico e pelo radiologista intervencionista. A terapia anterior com Y-90 não é permitida.
• Os pacientes devem ter doença mensurável localizada fora do campo de radioembolização Y-90.
• Os pacientes devem ter um foco metastático passível de biópsia localizado fora do campo de radioembolização Y-90. É permitido usar a mesma lesão para biópsia e para avaliação da resposta do tumor.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia anterior e devem ter tido resolução de todos os efeitos colaterais pelo menos no Grau 1 antes da entrada no estudo.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Leucócitos ≥ 2.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • Aspartato aminotransferase (AST) (SGOT) ≤ 3 X limite superior institucional do normal
  • Alanina aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 3 X limite superior institucional do normal
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

CrCl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00/ 72 x creatinina sérica em mg/dL

CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00/ 72 x creatinina sérica em mg/dL

-Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental. Mulheres com potencial para engravidar" é definida como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, as mulheres com menos de 62 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mili-unidades internacionais/mililitro (mIU/mL).

Os investigadores devem aconselhar WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes, com uma taxa de falha < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta.

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início do nivolumab.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto sob investigação. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos, não precisam de contracepção).
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes com toxicidades contínuas > grau 1 de acordo com NCI CTCAE versão 4.0 (excluindo alopecia e neuropatia) devido a terapia anticancerígena anterior.
• Pacientes recebendo qualquer outro agente experimental ou quimioterapia ativa.
• Pacientes que foram previamente tratados com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-proteína associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA)-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para T- co-estimulação celular ou vias de checkpoint imunológico.
• Pacientes com doença autoimune conhecida. Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
• Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg/dia equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes a 10 mg/dia de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Pacientes que são positivos para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (HCV RNA) indicando infecção aguda ou crônica.
• Pacientes com histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Pacientes que receberam radioterapia de feixe externo anterior para o fígado.
• Pacientes com evidência clínica de ascite ou com insuficiência hepática clínica.
• Pacientes com shunt pulmonar superior a 20% do fluxo sanguíneo da artéria hepática determinado por exame de albumina microagregada (MAA) com tecnécio (se realizado antes da inscrição no estudo).
• Pacientes que tiveram um angiograma de pré-avaliação padrão de atendimento que demonstra anatomia vascular anormal que resultaria em refluxo significativo de sangue arterial hepático para o estômago, pâncreas ou intestino.
• Pacientes com trombose da veia porta conhecida.
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas ou metástases leptomeníngeas serão excluídos. Os pacientes com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por pelo menos 4 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumab. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.
• Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes grávidas ou amamentando serão excluídas do estudo devido aos potenciais efeitos teratogênicos ou abortivos que podem resultar do nivolumab ou Y-90 Theraspheres. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab e Y-90, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab e Y-90. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com nivolumab. Além disso, esses indivíduos apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com agentes imunossupressores. O teste de triagem para HIV não é necessário.