Ittrio-90 Radioembolizzazione + Nivolumab per Fegato + Metastasi Extraepatiche Da Cancro Colorettale

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma colorettale metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
• I pazienti devono avere metastasi epatiche ed essere idonei al trattamento con terapia di radioembolizzazione con Y-90, come determinato dall'oncologo medico curante e dal radiologo interventista. Non è consentita una precedente terapia con Y-90.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile che si trova al di fuori del campo di radioembolizzazione Y-90.
• I pazienti devono avere un focus metastatico suscettibile di biopsia che si trova al di fuori del campo di radioembolizzazione Y-90. È consentito utilizzare la stessa lesione per la biopsia e per la valutazione della risposta tumorale.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia precedente e devono aver avuto una risoluzione di tutti gli effetti collaterali almeno al grado 1 prima dell'ingresso nello studio.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Leucociti ≥ 2.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (eccetto nei pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) ≤ 3 X limite superiore istituzionale del normale
  • Alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤ 3 X limite superiore istituzionale del normale
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00/ 72 x creatinina sierica in mg/dL

CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00/ 72 x creatinina sierica in mg/dL

-Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Donne in età fertile" è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 62 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mili-unità internazionali/millilitro (mIU/mL).

Gli investigatori devono consigliare WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare l'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci, con un tasso di fallimento <1% se usati in modo coerente e corretto.

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione).
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti con tossicità in corso > grado 1 secondo NCI CTCAE versione 4.0 (escluse alopecia e neuropatia) a causa di una precedente terapia antitumorale.
• Pazienti che ricevono qualsiasi altro agente sperimentale o chemioterapia attiva.
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 anti-proteina associata ai linfociti T citotossici o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato al T- costimolazione cellulare o percorsi del checkpoint immunitario.
• Pazienti con una malattia autoimmune nota. I pazienti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno.
• - Pazienti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg/die di prednisone equivalenti sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Pazienti positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) indicanti un'infezione acuta o cronica.
• Pazienti con una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia a fasci esterni al fegato.
• Pazienti con evidenza clinica di ascite o con insufficienza epatica clinica.
• - Pazienti che sono noti per avere uno shunt polmonare superiore al 20% del flusso sanguigno dell'arteria epatica determinato dalla scansione dell'albumina microaggregata di tecnezio (MAA) (se condotta prima dell'arruolamento nello studio).
• Pazienti che hanno avuto un angiogramma di pre-valutazione standard di cura che dimostra un'anatomia vascolare anormale che comporterebbe un significativo reflusso di sangue arterioso epatico allo stomaco, al pancreas o all'intestino.
• Pazienti con nota trombosi della vena porta.
• Saranno esclusi i pazienti con metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le pazienti in gravidanza o in allattamento saranno escluse dallo studio a causa dei potenziali effetti teratogeni o abortivi che possono derivare da nivolumab o Y-90 Theraspheres. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab e Y-90, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab e Y-90. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con nivolumab. Inoltre, questi soggetti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con agenti immunosoppressori. Non è richiesto il test HIV di screening.