Studie k posouzení bezpečnosti a předběžné aktivity eribulin mesylátu u pediatrických účastníků s recidivujícím/refrakterním rabdomyosarkomem (RMS), non-rhabdomyosarkomovým sarkomem měkkých tkání (NRSTS) a Ewingovým sarkomem (EWS)

Kritéria pro zařazení:

• Věk: ≥12 měsíců až <18 let v době informovaného souhlasu
• Diagnóza: Histologicky potvrzený rhabdomyosarkom (RMS), nerabdomyosarkomový sarkom měkkých tkání (NRSTS) (2. nebo 3. stupeň) nebo Ewingův sarkom (EWS), který je relabující nebo refrakterní (neúspěšná terapie v první linii)

• Přítomnost měřitelného onemocnění splňujícího následující kritéria:

  • Alespoň 1 léze o ≥1,0 ​​centimetru (cm) v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo ≥1,5 cm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 pomocí počítačové tomografie/magnetické rezonance (CT/MRI).
  • Léze, které prošly radioterapií, musí vykazovat následný rentgenový důkaz zvětšení velikosti alespoň o 20 %, aby byly považovány za cílovou lézi.
• Terapeutické možnosti: Aktuální chorobný stav účastníka musí být takový, pro který není známá kurativní terapie nebo terapie, u které by bylo prokázáno, že prodlužuje přežití s ​​přijatelnou kvalitou života.
• Úroveň výkonu: Skóre výkonu ≥50 %. Karnofsky (pro účastníky >16 let) nebo Lansky (pro účastníky ≤16 let). Účastníci, kteří nejsou schopni chodit kvůli ochrnutí a/nebo předchozím operacím, ale kteří jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

• Účastníci se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a před podáním studovaného léku musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové terapie. Pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna numerická kritéria způsobilosti, např. kritéria krevního obrazu, má se za to, že se účastník přiměřeně uzdravil:

  • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná chemoterapie známá jako myelosupresivní: ≥21 dní po poslední dávce cytotoxické nebo myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud předcházela nitrosomočovina).
  • Protinádorová léčiva, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisející se sníženým počtem krevních destiček nebo absolutním počtem neutrofilů [ANC]): ≥7 dní po poslední dávce léčiva.
  • Monoklonální protilátky ≥ 3 poločasy musí uplynout od infuze poslední dávky protilátky (včetně inhibitorů kontrolních bodů) a toxicita související s předchozí protilátkovou terapií musí být obnovena na stupeň ≤1.
  • Hematopoetické růstové faktory: ≥14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní u krátkodobě působícího růstového faktoru. U činidel, u kterých jsou známé nežádoucí účinky (AE) vyskytující se po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se AE vyskytují. Délku tohoto intervalu je nutné projednat se zadavatelem.
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): ≥ 21 dní po ukončení léčby interleukiny, interferony nebo cytokiny (jinými než hematopoetické růstové faktory)
  • Infuze kmenových buněk (s nebo bez celkového ozáření těla [TBI]): ≥84 dní
  • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoli infuze kmenových buněk včetně infuze dárcovských lymfocytů nebo posilovací infuze: ≥ 84 dní po infuzi a bez známek reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
  • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: ≥42 dní
  • Buněčná terapie: ≥ 42 dní po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T-buňky, přirozené zabíječské buňky, dendritické buňky atd.)
  • Radiační terapie (XRT)/Ozáření zevním paprskem včetně protonů: ≥14 dní po lokální XRT; ≥150 dnů po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření na ≥50 % pánve; ≥ 42 dnů, pokud jde o jiné podstatné záření BM
  • Radiofarmaceutická terapie (např. radioaktivně značená protilátka, 131I-metajodbenzylguanidin): ≥42 dní po systémově podávané radiofarmaceutické terapii.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, definovaná jako:

  • ANC ≥1,0 ​​× 10^9/litr (L)
  • Počet krevních destiček ≥100 × 10^9/l (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček během 7 dnů před podáním studovaného léku)
  • Hemoglobin minimálně 8,0 gramů na decilitr (g/dl) na začátku (během screeningu jsou povoleny krevní transfuze, aby se upravily hodnoty hemoglobinu nižší než 8,0 g/dl) Poznámka: Vzhledem k tomu, že krevní transfuze mohou splňovat kritéria hemoglobinu, vyžadují účastníci transfuzi nesmí být známo, že je odolný vůči transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček.

• Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako:

  • Sérový kreatinin založený na věku/pohlaví, odvozený ze Schwartzova vzorce pro odhad rychlosti glomerulární filtrace (GFR)
  • Nebo clearance kreatininu nebo GFR ≥50 mililitrů za minutu (ml/min)/1,73 metru čtverečního (m^2) na základě 12 nebo 24hodinového sběru kreatininu v moči

• Přiměřená funkce jater, definovaná jako:

  • Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) pro věk
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤110 jednotek na litr (U/L). Pro účely této studie je ULN pro ALT 45 U/l
  • Sérový albumin ≥2 g/dl
• Informovaný souhlas: Všichni účastníci a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny. Účastníci musí být ochotni dodržovat všechny aspekty protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Těhotenství, kojení, antikoncepce: Kojící nebo těhotné ženy při screeningu nebo výchozím stavu (jak je doloženo pozitivním testem na beta-lidský choriový [β-hCG] nebo lidský choriový gonadotropin [hCG] s minimální citlivostí 25 mezinárodních jednotek na litr [ IU/L] nebo ekvivalentní jednotky β-hCG [nebo hCG]). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení.

  • Ženy ve fertilním věku (všechny postpubertální ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nemají časnou menopauzu [amenorea po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, ve vhodné věkové skupině a bez jiné známé nebo předpokládané příčiny] nebo nebyly chirurgicky sterilizovány [tj. bilaterální tubární ligace, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky]), kteří:
  • Nesouhlasíte s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po vysazení studovaného léku, tj.
  • Úplná abstinence (pokud je to jejich preferovaný a obvyklý způsob života);
  • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo intrauterinní systém (IUS);
  • Antikoncepční implantát;
  • Perorální antikoncepce (musí být na stabilní dávce stejného perorálního hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním studovaného léčiva a po dobu trvání studie a 6 měsíců po vysazení studovaného léčiva); nebo
  • Nemějte vasektomii partnera s potvrzenou azoospermií.

Pro stránky mimo Evropskou unii (EU) je přípustné, aby v případě, že vysoce účinná metoda antikoncepce není pro účastníka vhodná nebo přijatelná, nebo pokud účastník začal/upravil/změnil přípravek/dávku perorální hormonální antikoncepce během 4 týdnů před studovat podávání léků, pak musí účastník souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce, tj. metody antikoncepce s dvojitou bariérou, jako je kondom plus bránice nebo cervikální čepice se spermicidem.

• Muži, kteří neprodělali úspěšnou vazektomii (potvrzená azoospermie) nebo pokud oni a jejich partnerky nesplňují výše uvedená kritéria (tj. nejsou ve fertilním věku nebo nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie nebo 3 měsíce po vysazení studovaného léku) . Během období studie nebo po dobu 3 měsíců po vysazení studovaného léku není povoleno žádné darování spermatu.

  - Souběžně užívané léky:

• Kortikosteroidy: Účastníci užívající kortikosteroidy, kteří nebyli na stabilní nebo snižující se dávce kortikosteroidů po dobu alespoň 7 dnů před podáním studovaného léku (kromě případů, kdy jsou indikovány pro metastázy centrálního nervového systému [CNS], pak účastníci nesmějí dostávat kortikosteroidy alespoň po dobu 28 dní)
• Protirakovinné látky: účastníci, kteří v současné době dostávají jiné protirakovinné látky
• Anti-GVHD látky po transplantaci: Účastníci, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně

• Silné induktory/inhibitory CYP3A4

  • Absolvoval předchozí léčbu eribulin mesylátem
  • Jakákoli jiná malignita, která vyžadovala léčbu (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo histologicky potvrzené kompletní excize karcinomu in situ), během 2 let před podáním studovaného léku
  • Má přecitlivělost na eribulin nebo na kteroukoli pomocnou látku
  • Má v anamnéze virovou hepatitidu (B nebo C), jak bylo prokázáno pozitivní sérologií (přítomnost antigenů), nebo má nekontrolovanou infekci vyžadující léčbu. Účastníci se známou předchozí anamnézou hepatitidy B nebo C mohou být způsobilí až do dohody se sponzorem.
  • Má periferní senzorickou neuropatii > 1. stupně nebo periferní motorickou neuropatii > 1. stupně klasifikovanou podle Modifikované ("Balis") dětské škály periferních neuropatií
  • Má srdeční patologii: Účastníci se známým městnavým srdečním selháním, symptomatickou nebo ejekční frakcí levé komory (LV) <50 % nebo zkrácením <27 %
  • Účastníci s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu, bradyarytmiemi nebo QTc > 480 milisekund (ms) na alespoň 2 samostatných elektrokardiogramech (EKG).
  • Má onemocnění CNS: Účastníci s mozkovými nebo subdurálními metastázami nejsou způsobilí, pokud nejsou metastázy asymptomatické a nevyžadují léčbu nebo nebyli adekvátně léčeni lokální terapií (např. chirurgickým zákrokem nebo radioterapií) a přerušili používání kortikosteroidů pro tuto indikaci pro alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Potvrzení rentgenové stability musí být provedeno porovnáním skenu mozku (CT nebo MRI) provedeného během období screeningu za použití stejné zobrazovací modality s dříve provedeným skenem mozku (a případně po lokální terapii). Účastníci musí být klinicky stabilní. Záměrem tohoto protokolu není léčit účastníky s aktivními mozkovými metastázami.

Poznámka: Zobrazení CNS je vyžadováno k potvrzení způsobilosti pro účastníky se známou anamnézou onemocnění CNS.

• Měli jste nebo plánujete podstoupit následující invazivní procedury:

  • Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před podáním studovaného léku
  • Laparoskopický postup nebo otevřená biopsie do 7 dnů před podáním studovaného léku
  • Umístění centrální linie nebo umístění subkutánního portu se nepovažuje za velký chirurgický zákrok, ale musí být umístěno alespoň 2 dny před podáním studovaného léku
  • Základní biopsie, včetně biopsie kostní dřeně, během 2 dnů před podáním studovaného léčiva
  • Aspirujte tenkou jehlou do 3 dnů před podáním studovaného léku
• Má jakékoli závažné doprovodné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího (zkoušejících) mohlo ovlivnit bezpečnost účastníka nebo narušit hodnocení studie
• Účastníci se známým virem lidské imunodeficience (HIV); kvůli nedostatku dostupných údajů o bezpečnosti léčby eribulinem u účastníků infikovaných HIV