评估艾日布林在患有复发/难治性横纹肌肉瘤 (RMS)、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤 (NRSTS) 和尤文肉瘤 (EWS) 的儿科参与者中的安全性和初步活性的研究

纳入标准：

• 年龄：知情同意时≥12个月至<18岁
• 诊断：经组织学证实的横纹肌肉瘤 (RMS)、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤 (NRSTS)（2 级或 3 级）或复发或难治性（一线治疗失败）的尤文肉瘤 (EWS)

• 存在符合以下标准的可测量疾病：

  • 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 可连续测量的至少 1 个非淋巴结最长直径≥1.0 厘米 (cm) 或淋巴结短轴直径≥1.5 厘米的病灶1.1 使用计算机断层扫描/磁共振成像 (CT/MRI)。
  • 接受过放射治疗的病灶必须在随后的影像学证据中显示尺寸至少增加 20%，才能被视为目标病灶。
• 治疗选择：参与者当前的疾病状态必须是没有已知的治疗方法或证明可以延长生存期和可接受的生活质量的治疗方法。
• 性能等级：性能得分≥50%。 Karnofsky（对于 16 岁以上的参与者）或 Lansky（对于 ≤16 岁的参与者）。 因瘫痪和/或之前的手术而无法行走但坐在轮椅上的参与者将被视为可以走动以评估绩效得分。

• 参与者必须完全从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中恢复过来，并且必须在研究药物给药前满足以下先前抗癌定向治疗的最短持续时间。 如果在规定的时间范围后满足数字资格标准，例如血细胞计数标准，则认为参与者已充分康复：

  • 细胞毒性化疗或其他已知具有骨髓抑制作用的化疗：最后一次细胞毒性或骨髓抑制化疗后 ≥ 21 天（如果先前使用亚硝基脲，则为 42 天）。
  • 未知具有骨髓抑制作用的抗癌剂（例如，与血小板减少或中性粒细胞绝对计数 [ANC] 计数无关）：最后一次给药后 ≥ 7 天。
  • 输注最后一剂抗体（包括检查点抑制剂）后必须经过 ≥ 3 个半衰期的单克隆抗体，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到 ≤ 1 级。
  • 造血生长因子：长效生长因子（例如 Neulasta）最后一次给药后 ≥14 天或短效生长因子 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件 (AE) 的药物，该期限必须延长到已知发生 AE 的时间之后。 必须与赞助商讨论此间隔的持续时间。
  • 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）完成后≥21天
  • 干细胞输注（有或没有全身照射 [TBI]）：≥84 天
  • 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括供体淋巴细胞输注或加强输注：输注后≥84 天且无移植物抗宿主病 (GVHD) 证据
  • 自体干细胞输注，包括加强输注：≥42天
  • 细胞疗法：完成任何类型的细胞疗法（例如修饰的 T 细胞、自然杀伤细胞、树突细胞等）后≥42 天
  • 放射治疗 (XRT)/包括质子在内的外照射：局部 XRT 后≥14 天； TBI、颅脊髓 XRT 后 ≥150 天或如果辐射照射到 ≥50% 的骨盆； ≥42 天，如果其他大量 BM 辐射
  • 放射性药物治疗（例如，放射性标记抗体、131I-间碘苯甲基胍）：全身给予放射性药物治疗后 ≥ 42 天。

• 足够的骨髓功能，定义为：

  • 主动降噪 ≥1.0 × 10^9/升 (L)
  • 血小板计数≥100 × 10^9/L（不依赖输血，定义为研究药物给药前 7 天内未接受血小板输注）
  • 基线血红蛋白至少 8.0 克每分升 (g/dL)（筛选期间允许输血以纠正低于 8.0 g/dL 的血红蛋白值）注意：由于允许输血以满足血红蛋白标准，因此需要输血的参与者不得已知对红细胞或血小板输注有抵抗力。

• 足够的肾功能，定义为：

  • 基于年龄/性别的血清肌酐，源自用于估计肾小球滤过率 (GFR) 的 Schwartz 公式
  • 或基于 12 或 24 小时尿肌酐收集的肌酐清除率或 GFR ≥ 50 毫升/分钟 (mL/min)/1.73 平方米 (m^2)

• 足够的肝功能，定义为：

  • 胆红素（结合 + 未结合）≤1.5 × 年龄正常上限 (ULN)
  • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤110 单位每升 (U/L)。 出于本研究的目的，ALT 的 ULN 为 45 U/L
  • 血清白蛋白≥2 g/dL
• 知情同意：所有参与者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书。 在适当的时候，将根据机构指南获得同意。 参与者必须愿意遵守协议的所有方面。

排除标准：

• 怀孕、母乳喂养、避孕：在筛查或基线时正在哺乳或怀孕的女性（由阳性 β-人绒毛膜 [β-hCG] 或人绒毛膜促性腺激素 [hCG] 测试记录，最低灵敏度为 25 国际单位/升 [ IU/L] 或等效单位的 β-hCG [或 hCG]）。 如果在研究药物首次给药前超过 72 小时获得阴性筛查妊娠试验，则需要进行单独的基线评估。

  • 有生育能力的女性（所有青春期后的女性都被认为有生育能力，除非她们提前绝经[至少连续 12 个月闭经，在适当的年龄组，并且没有其他已知或怀疑的原因] 或已通过手术绝育[即双侧输卵管结扎术、全子宫切除术或双侧卵巢切除术，均在给药前至少 1 个月进行手术]) 谁：
  • 不同意在整个研究期间和研究药物停药后 6 个月内使用高效避孕方法，即：
  • 完全禁欲（如果这是他们喜欢的和通常的生活方式）；
  • 宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)；
  • 避孕植入物；
  • 口服避孕药（必须在服用研究药物前至少 4 周、研究期间和研究药物停药后 6 个月内服用稳定剂量的相同口服激素避孕药）；要么
  • 没有确认无精子症的输精管结扎伴侣。

对于欧盟 (EU) 以外的地点，如果参与者不适合或不接受高效避孕方法，或者参与者在之前 4 周内开始/调整/更改口服激素避孕产品/剂量，则允许要研究药物管理，则参与者必须同意使用医学上可接受的避孕方法，即双重屏障避孕方法，例如避孕套加隔膜或带有杀精子剂的宫颈/穹窿帽。

• 未成功进行输精管切除术（确认无精子症）的男性，或者如果他们和他们的女性伴侣不符合上述标准（即，在整个研究期间或研究药物停药后 3 个月内没有生育潜力或实施高效避孕） . 研究期间或研究药物停药后 3 个月内不允许捐精。

  - 合并用药：

• 皮质类固醇：接受皮质类固醇的参与者在研究药物给药前至少 7 天没有服用稳定或减少剂量的皮质类固醇（除非有中枢神经系统 [CNS] 转移的指征，否则参与者必须至少在至少 7 天内未接受皮质类固醇28天）
• 抗癌药：目前正在接受其他抗癌药的参与者
• 移植后抗 GVHD 药物：正在接受环孢菌素、他克莫司或其他药物以预防骨髓移植后移植物抗宿主病的参与者

• 强 CYP3A4 诱导剂/抑制剂

  • 之前接受过甲磺酸艾日布林治疗
  • 在研究药物给药前 2 年内需要治疗的任何其他恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌或组织学证实的原位癌完全切除除外）
  • 对艾日布林或任何赋形剂过敏
  • 有病毒性肝炎（乙型或丙型）的既往病史，如血清学阳性（存在抗原）所证明，或有需要治疗的不受控制的感染。 已知有乙型或丙型肝炎既往病史的参与者可能有资格等待申办者的同意。
  • 有 > 1 级周围感觉神经病变或 > 1 级周围运动神经病变，根据周围神经病变的改良（“Balis”）儿科量表分级
  • 有心脏病：已知充血性心力衰竭、有症状或左心室 (LV) 射血分数 <50% 或缩短分数 <27% 的参与者
  • 在至少 2 个独立的心电图 (ECG) 上患有先天性长 QT 综合征、心动过缓或 QTc >480 毫秒 (msec) 的参与者。
  • 患有中枢神经系统疾病：患有脑或硬膜下转移的参与者不符合资格，除非转移无症状且不需要治疗或已通过局部治疗（例如手术或放疗）充分治疗并且已停止使用皮质类固醇治疗该适应症至少研究药物给药前至少 4 周。 必须通过将筛选期间使用相同成像模式进行的脑部扫描（CT 或 MRI）与较早时进行的脑部扫描（并在适用的局部治疗后进行）进行比较，来确认射线照相稳定性。 参与者必须临床稳定。 本协议的目的不是治疗患有活动性脑转移的参与者。

注意：需要 CNS 成像来确认具有已知 CNS 疾病史的参与者的资格。

• 已经或计划进行以下侵入性手术：

  • 研究药物给药前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤
  • 研究药物给药前 7 天内进行腹腔镜手术或开放式活检
  • 中心线放置或皮下端口放置不被视为大手术，但必须在研究药物给药前至少 2 天放置
  • 研究药物给药前 2 天内进行核心活检，包括骨髓活检
  • 研究药物给药前 3 天内的细针抽吸
• 有任何研究者认为可能影响参与者安全或干扰研究评估的严重伴随疾病
• 已知患有人类免疫缺陷病毒（HIV）的参与者；由于缺乏艾日布林治疗 HIV 感染参与者的可用安全数据