BT1718 u pacientů s pokročilými solidními nádory.

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat s léčbou a sledováním

2. Fáze I, fáze eskalace dávky (1. a 2. fáze):

   • Histologicky nebo cytologicky prokázaný pokročilý solidní nádor, refrakterní na konvenční léčbu nebo pro který zkoušející nepovažuje žádnou konvenční terapii za vhodnou nebo je pacientem odmítnut.

   Fáze IIa, expanzní fáze:

   • Histologicky nebo cytologicky prokázaný pokročilý solidní nádor zvláštního zájmu na základě preklinických a klinických údajů, refrakterní na konvenční léčbu nebo pro který zkoušející nepovažuje za vhodnou žádnou konvenční terapii nebo je pacientem odmítnut. Expanzní kohorty fáze IIa budou:

     1. Kohorta skvamózního NSCLC - retrospektivní testování MT1-MMP.
     2. Košíková kohorta (pokročilé solidní nádory, s výjimkou pacientů způsobilých pro jednu z dalších náborových expanzních kohort) – vysoká exprese MT1-MMP pomocí IHC testu s použitím archivního vzorku nádoru (povinné čerstvé vzorky nádoru pro ty pacienty, kteří nemají dostupné archivní vzorky nádoru nebo další analýzu, jsou považovány za nutné). Retrospektivní testování může být povoleno u typů nádorů, u kterých se podle laboratorní příručky odhaduje vysoká míra pozitivity MT1-MMP.
     3. Další expanzní kohorta(y) dlaždicového karcinomu jícnu, pokud to sponzor potvrdí jako nábor.
   • Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST verze 1.1, která měla objektivní radiologickou progresi při poslední terapii nebo po ní.
   • Souhlas s odběrem čerstvého vzorku biopsie nádoru před léčbou a po léčbě minimálně u osmi pacientů v kohortě skvamózního NSCLC, kohortě skvamózního jícnu (pokud to sponzor potvrdí jako nábor) a u všech pacientů v kohortě koše (kromě pacientů s velmi vysoké MT1-MMP H-skóre, pokud se dohodne se sponzorem a PI, jak je definováno v Laboratorní příručce).
   • Souhlas s nenádorovým vzorkem před léčbou a po léčbě (volitelné) pro pacienty, kteří mají před a po léčbě biopsii nádoru.
   • Souhlas s biopsií kůže před a po léčbě (volitelné).
3. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
4. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1.

5. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření by měla být provedena, aby se potvrdila způsobilost pacienta.

   Hemoglobin (Hb): ≥90,0 g/l nebo ≥100,0 g/l při transfuzi během posledních čtyř týdnů Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥1,5 x 10^9/l Počet krevních destiček: ≥100 x 10^9/l Bilirubin : ≤1,5 ​​x horní hranice normálu (ULN). Poznámka: >1,5 ULN, přijatelné, pokud je konjugovaný bilirubin ≤1,5x ULN Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) a gama-glutamyltransferáza (GGT): ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN, pokud má jaterní metastázy) Funkce ledvin

   Buď:

   Sérový kreatinin: ≤ 1,5 x ULN

   Nebo:

   Vypočtená clearance kreatininu (pomocí vzorce Wright nebo Cockcroft & Gault [C&G]): GFR ≥50 ml/min (nekorigovaná hodnota)

   Nebo:

   Měření izotopové clearance: GFR ≥50 ml/min (opravená hodnota)

6. 16 let nebo více v době udělení souhlasu
7. Souhlas s přístupem a analýzou jakékoli dostupné archivní tkáně.

Kritéria vyloučení:

1. Radioterapie (s výjimkou paliativních důvodů), systémová protinádorová léčba (s výjimkou celoživotní hormonální suprese, jako jsou látky LHRH u rakoviny prostaty) nebo hodnocené léčivé přípravky během předchozích čtyř týdnů (šest týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin-C) před léčbou (nebo první dávkou imunoterapie během předchozích 12 týdnů).
2. Předchozí transplantace kostní dřeně, myeloablativní kondicionování nebo rozsáhlá radioterapie na více než 25 % kostní dřeně během předchozích osmi týdnů po první dávce BT1718.
3. Přetrvávající toxické projevy předchozí léčby vyšší než NCI CTCAE stupeň 1. Výjimkou jsou alopecie, amenorea/oligospermie a jakékoli další pokračující toxické projevy, které by podle názoru zkoušejícího a lékařského poradce neměly pacienta vyloučit.
4. Jakékoli metastázy do CNS (pokud nebyly provedeny lokální terapií a nebyly asymptomatické a radiologicky stabilní bez steroidů během posledních čtyř týdnů).
5. Aktuální nebo předchozí malignita, která by mohla ovlivnit shodu s protokolem nebo interpretaci výsledků. Pacienti s kurativním způsobem léčeným nemelanomovým karcinomem kůže, neinvazivním karcinomem močového měchýře nebo karcinomy in situ jsou obecně způsobilí.
6. Pacientky, které jsou schopny otěhotnět (nebo jsou již těhotné či kojící). Nicméně ty pacientky, které mají před zařazením negativní těhotenský test v séru nebo moči a souhlasí s používáním dvou forem antikoncepce (jedna účinná forma plus bariérová metoda) [orální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom; nitroděložní tělísko a kondom; bránice se spermicidním gelem a kondomem] nebo souhlasit se sexuální abstinencí účinnou od prvního podání BT1718 v průběhu studie a po dobu šesti měsíců poté.
7. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku (pokud nebudou souhlasit s přijetím opatření, aby nezplodili děti pomocí bariérové ​​metody antikoncepce [kondom plus spermicid] nebo se sexuální abstinencí účinnou od prvního podání BT1718, po celou dobu studie a po dobu šesti let měsíce poté. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí být také ochotni zajistit, aby jejich partnerka používala stejně dlouhou dobu účinnou metodu antikoncepce, např. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidním gelem nebo sexuální abstinenci). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami musí být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.
8. Operace, ze které se pacient ještě nevzpamatoval.
9. Ve vysokém zdravotním riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní nekontrolované infekce.
10. Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).

11. Pacienti s významným kardiovaskulárním onemocněním jsou vyloučeni podle definice:

    1. Současné městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (NYHA III nebo IV – příloha 3) nebo známá LVEF < 40 % (střední až těžké)
    2. Anamnéza nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu do šesti měsíců před zahájením studie nebo současná špatně kontrolovaná angina pectoris (příznaky jednou týdně nebo častěji)
    3. Přítomnost symptomatického nebo závažného chlopenního srdečního onemocnění (závažného podle místních echografických kritérií nebo AHA/ACC stadia C nebo D – příloha 4)
    4. Anamnéza klinicky významné srdeční arytmie až šest měsíců před vstupem do studie (asymptomatická fibrilace síní nebo asymptomatická srdeční blokáda prvního stupně jsou povoleny)
12. Předchozí známá alergie na jednu ze složek nebo pomocných látek BT1718.
13. Je účastníkem nebo se plánuje účastnit jiného intervenčního klinického hodnocení a zároveň se účastní této fáze I/IIa studie BT1718. Účast v observační studii nebo intervenční klinické studii, která nezahrnuje podávání IMP a která by podle názoru zkoušejícího a lékařského poradce nepředstavovala pro pacienta nepřijatelnou zátěž, by byla přijatelná.
14. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii.