Alflutinib mesylát versus gefitinib u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic （FLAG）

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení do této studie: subjekty se dobrovolně zúčastní a podepíší písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku minimálně 18 let.
3. Stav výkonnosti ECOG 0 až 2. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
4. Pacienti měli histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující adenokarcinom pankreatu, který není vhodný pro kurativní operaci nebo radioterapii.
5. Nádor obsahuje jednu ze 2 běžných mutací EGFR, o kterých je známo, že jsou spojeny s citlivostí EGFR-TKI (Ex19del, L858R).
6. Vzorek nádorové tkáně v množství dostatečném pro centrální analýzu stavu mutace EGFR.
7. Pacienti musí být dosud neléčení lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC a musí být způsobilí k léčbě první linie gefitinibem nebo erlotinibem podle výběru zúčastněného centra. Předchozí adjuvantní a neoadjuvantní léčba (chemoterapie, radioterapie, zkoumaná činidla) je povolena, pokud onemocnění během jednoho roku neprogresi.
8. Alespoň jedna léze měřitelná pomocí CT nebo MRI. Měřitelná léze by neměla dostávat žádnou lokální léčbu (tj. radioterapii) nebo by se neměla používat pro screeningové biopsie (Pokud existuje pouze jedna cílová léze, která musí být biopsií, je nutné vyhodnocení základního nádoru alespoň 14 dní po screeningové biopsii) a lze ji přesně změřit. na začátku s nejdelším průměrem větším než 10 mm na začátku (pokud se jedná o lymfatické uzliny, je vyžadován krátký průměr větší než 15 mm). Pokud se potvrdí progrese lézí lokalizovaných v oblastech, které byly dříve léčeny, lze je vybrat jako léze podle RECIST verze 1.1
9. Ženy, které mají potenciál plodnosti před menopauzou, by si měly udělat těhotenský test v časovém období 7 dnů před zahájením podávání, neměly by kojit a před zahájením podávání musí mít negativní těhotenský test (krevní test nebo rozbor moči); Muži a ženy ve fertilním věku musí přijmout adekvátní antikoncepční opatření do 3 měsíců po podepsání informovaného souhlasu studie s poslední medikamentózní léčbou.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Předchozí léčba jakoukoli systémovou protinádorovou terapií lokálně pokročilého/metastazujícího NSCLC, jako je standardní chemoterapie, cílená léčba, biologická léčba, imunitní terapie a předchozí adjuvantní/neoadjuvantní léčba uvedená v kritériích pro zařazení VII
   • Pacienti dostávali další systémové protinádorové terapie pokročilého/metastatického nemalobuněčného karcinomu plic
   • Pacienti, kteří podstoupili intrapleurální perfuzní terapii, by měli být přijati do skupiny, pokud stabilizace hydrothoraxu není delší než 28 dní
   • Předchozí léčba EGFR-TKI
   • Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
   • Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku a lokální radioterapie nebo paliativní radioterapie pro kostní metastázy do 14 dnů před prvním podáním léku
   • Pacienti užívající léky nebo bylinné doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4 během 7 dnů před prvním podáním léku, a pacienti trvale užívající tyto léky během období vyšetřování
   • Pacienti užívající tradiční čínskou medicínu a přípravky, jejichž terapeutickým cílem je protinádorová léčba do 7 dnů před prvním podáním léku; nebo nepřetržité užívání těchto léků během období vyšetřování
   • Pacienti s jakýmikoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko příhody ventrikulární tachykardie Torsade, kteří nepřetržitě užívají tyto léky během vyšetřovacího období.
   • Před prvním podáním byla doba vysazení ostatních klinických experimentálních léků kratší než 14 dní
2. Existovala neobnovená toxická reakce způsobená protinádorovou terapií, s více než 1 stupněm CTCAE (kromě alopecie) nebo 2. stupněm, pokud byla někdy aplikována, neuropatie související s léčbou DDP; Funkce kostní dřeně, jater a ledvin, viz vylučovací kritéria 7.
3. Tkáňový typ je smíšený typ, tj. pacienti s plicním adenokarcinomem smíšeným s plicním spinocelulárním karcinomem.
4. Pacienti s kompresí míchy, asymptomatickými a stabilními metastázami v mozku, s výjimkou pacientů, kteří dokončili definitivní léčbu a steroidy alespoň 28 dní před vyšetřením，nebo pacientů, kteří podstoupili lokální radioterapii pro mozkové metastázy, kdy bude povoleno období stabilizace mozkových metastáz není kratší než 28 dní.
5. Pacienti s jinými zhoubnými nádory nebo s jinými zhoubnými nádory v anamnéze, kromě bazaliomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku a duktálního karcinomu in situ prsu.
6. Jakýkoli stav ovlivňující užívání léku nebo významně ovlivňující absorpci nebo farmakokinetické parametry zahrnuje jakýkoli druh nekontrolovatelné nevolnosti nebo zvracení, chronickou gastroenteropatii, polykací neschopnost, anamnézu gastrointestinální resekce nebo chirurgického zákroku, nevyléčený recidivující průjem, atrofickou gastritidu (věk začátek je mladší než 60 let), žaludeční onemocnění, Crohnova choroba a ulcerózní kolitida, které vyžadují dlouhodobé užívání antacida PPI bez vyléčení.

7. Pacienti s orgánovou insuficiencí v kostní dřeni, játrech a ledvinách splňují následující požadavky (pacienti by dva týdny před odběrem krve neměli dostat žádnou krevní transfuzi, krevní produkt, hematopoetické stimulační faktory a albumin):

   • Absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l, počet krevních destiček < 75 x 109/l, hemoglobin < 90 g/l;
   • alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza > 2,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5násobek v přítomnosti jaterních metastáz;
   • Celkový bilirubin > 1,5krát ULN nebo >3krát ULN v přítomnosti definitivního Gilbertova syndromu (nevázaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz;
   • Kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí);
   • Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) byl > a 1,5 a čas částečné aktivace protrombinu (APTT) byl > 1,5krát ULN.

8. Jakýkoli stav splňuje následující srdeční standard:

   • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms, získaný ze 3 EKG za použití hodnoty QTc odvozené z EKG kliniky.
   • Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 msec
   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
   • Echokardiografické vyšetření: LVEF<50%

9. Aktivní infekce HBV, HCV nebo HIV. Všechny subjekty budou během období screeningu podrobeny screeningu na infekci HBV, HCV nebo HIV:

   • HBsAg pozitivní, HBV DNA ≥1000 cps/ml（nebo200IU/ml）
   • Anti-HCV protilátka byla pozitivní a HCV RNA byla pozitivní
   • HIV protilátka byla pozitivní
10. Intersticiální plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, anamnéza radiační pneumonie, která vyžadovala léčbu steroidy; akutní nebo progresivní plicní příznaky se mohou objevit na počátku nebo může být identifikováno intersticiální plicní onemocnění, které výzkumníci nepovažovali za vhodné pro sledování
11. Alergie na studované léčivo a/nebo jeho pomocné látky je známá nebo existuje podezření
12. Ženy během těhotenství nebo kojení
13. Úsudek zkoušejícího, že pacienti by se měli účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by pacient dodržel studijní postup, omezení a požadavky (například nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes, aktivní krvácení atd.)