Mesilato de alflutinib versus gefitinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico (FLAG)

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para inscribirse en este estudio: los sujetos participarán voluntariamente y firmarán un consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer, mayor de 18 años.
3. Estado funcional ECOG de 0 a 2. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
4. Los pacientes tenían adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, no susceptible de cirugía curativa o radioterapia.
5. El tumor alberga una de las 2 mutaciones comunes de EGFR que se sabe que están asociadas con la sensibilidad a EGFR-TKI (Ex19del, L858R).
6. Muestra de tejido tumoral en una cantidad suficiente para permitir el análisis central del estado de mutación de EGFR.
7. Los pacientes deben no haber recibido tratamiento previo para el NSCLC localmente avanzado o metastásico y ser elegibles para recibir tratamiento de primera línea con gefitinib o erlotinib, según lo seleccione el centro participante. Se permite la terapia previa adyuvante y neoadyuvante (quimioterapia, radioterapia, agentes en investigación) si la enfermedad no tiene progresión durante un año.
8. Al menos una lesión medible por CT o MRI. La lesión medible no debe recibir tratamientos locales (es decir, radioterapia) o no debe usarse para biopsias de detección (si solo hay una lesión objetivo que debe someterse a biopsia, se requiere una evaluación inicial del tumor al menos 14 días después de la biopsia de detección) y puede medirse con precisión al inicio con el diámetro más largo mayor a 10 mm al inicio (si es un ganglio linfático, se requiere un diámetro corto mayor a 15 mm). Si se confirma la progresión de las lesiones localizadas en las regiones previamente tratadas, se pueden elegir como lesión según RECIST Versión 1.1
9. Las mujeres que tienen potencial fértil antes de la menopausia deben realizarse una prueba de embarazo en el período de 7 días antes del inicio de la dosificación, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa (análisis de sangre o análisis de orina) antes del inicio de la dosificación; Los hombres y mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas dentro de los 3 meses posteriores a la firma del consentimiento informado del estudio para el último tratamiento farmacológico.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Tratamiento previo con cualquier terapia anticancerígena sistémica para NSCLC localmente avanzado/metastásico, como quimioterapia estándar, terapia dirigida, terapia biológica, terapia inmunológica y para la terapia adyuvante/neoadyuvante previa enumerada en los criterios de inclusión VII
   • Los pacientes recibieron otras terapias anticancerosas sistémicas para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado/metastásico
   • Los pacientes que hayan recibido terapia de perfusión intrapleural deben ser admitidos en el grupo a menos que la estabilización del hidrotórax dure más de 28 días.
   • Tratamiento previo con un EGFR-TKI
   • Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
   • Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y radioterapia local o radioterapia paliativa para la metástasis ósea dentro de los 14 días anteriores a la administración del primer fármaco
   • Pacientes que reciben medicamentos o suplementos a base de hierbas conocidos por ser potentes inhibidores o inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco y pacientes que toman estos medicamentos continuamente durante el período de investigación
   • Pacientes que toman medicina tradicional china y preparaciones cuyo objetivo terapéutico es antitumoral dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco; o tomando continuamente estos medicamentos durante el período de investigación
   • Pacientes con cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de evento de taquicardia ventricular Torsade que toman estos medicamentos continuamente durante el período de investigación.
   • Antes de la primera administración, la duración de la suspensión de otros fármacos experimentales clínicos fue inferior a 14 días
2. Existió una reacción tóxica no recuperada debido a la terapia antitumoral, con más de 1 grado de CTCAE (excepto alopecia) o 2 grados si alguna vez se aplicó DDP para curar la neuropatía relacionada; Función de los órganos de la médula ósea, el hígado y los riñones, consulte el criterio de exclusión 7.
3. El tipo de tejido es de tipo mixto, es decir, pacientes con adenocarcinoma de pulmón mixto con carcinoma de células escamosas de pulmón.
4. Los pacientes con compresión de la médula espinal, metástasis cerebrales asintomáticas y estables, excepto aquellos pacientes que completaron la terapia definitiva y los esteroides al menos 28 días antes de la investigación, o los pacientes que recibieron radioterapia local por metástasis cerebrales, se permitirá el ingreso cuando finalice el período de estabilización. de las metástasis cerebrales no son inferiores a 28 días.
5. Pacientes con otros tumores malignos o con antecedentes de otros tumores malignos, excepto carcinoma basocelular de piel, carcinoma in situ de cuello uterino y carcinoma ductal in situ de mama.
6. Cualquier condición que afecte la toma del fármaco, o que afecte significativamente la absorción o los parámetros farmacocinéticos, incluye cualquier tipo de náuseas o vómitos incontrolables, gastroenteropatía crónica, dificultad para tragar, antecedentes de resección o cirugía gastrointestinal, diarrea recurrente no curada, gastritis atrófica (la edad de el inicio es menor de 60 años), enfermedades estomacales, enfermedad de crohn y colitis ulcerosa que requieren el uso a largo plazo de medicamentos antiácidos IBP sin cura.

7. Los pacientes con insuficiencia orgánica en la médula ósea, el hígado y el riñón cumplen con los siguientes requisitos (los pacientes no deben recibir transfusiones de sangre, hemoderivados, factores estimulantes hematopoyéticos y albúmina dos semanas antes de la toma de muestras de sangre de admisión):

   • Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 109/L, Recuento de plaquetas < 75 x 109/L, Hemoglobina < 90 g/L;
   • Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa > 2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces en presencia de metástasis hepáticas;
   • Bilirrubina total > 1,5 veces el ULN, o > 3 veces el ULN en presencia de síndrome de Gilbert definitivo (hiperbilirrubinemia no unida) o metástasis hepáticas;
   • Creatinina > 1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault);
   • El índice internacional estandarizado (INR) fue > y 1,5, y el tiempo de activación parcial de protrombina (APTT) fue > 1,5 veces ULN.

8. Cualquier condición cumple con el siguiente estándar cardíaco:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc)>470 mseg, obtenido a partir de 3 ECG, utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección.
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 mseg.
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier otro factor concomitante. medicamento conocido por prolongar el intervalo QT.
   • Examen ecocardiográfico: FEVI <50%

9. Infección activa por VHB, VHC o VIH. Todos los sujetos serán examinados para la infección por VHB, VHC o VIH durante el período de selección:

   • HBsAg positivo, ADN del VHB ≥1000 cps/ml (o 200 UI/ml)
   • El anticuerpo anti-VHC fue positivo y el ARN del VHC fue positivo
   • El anticuerpo del VIH fue positivo
10. Enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, antecedentes de neumonía por radiación que requirió tratamiento con esteroides; Los síntomas pulmonares agudos o progresivos pueden ocurrir al inicio o se puede identificar una enfermedad pulmonar intersticial que los investigadores consideraron no adecuada para el ensayo.
11. Se sabe o se sospecha que hay alergia al fármaco del estudio y/o a sus excipientes.
12. Mujeres durante el embarazo o la lactancia.
13. El juicio del investigador de que los pacientes deben participar en el estudio si es poco probable que el paciente cumpla con el procedimiento, las restricciones y los requisitos del estudio (por ejemplo, hipertensión no controlada, diabetes no controlada, constitución de sangrado activo, etc.)