Alflutinib mesilato rispetto a gefitinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (FLAG)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati in questo studio: i soggetti parteciperanno volontariamente e firmeranno un consenso informato scritto.
2. Maschio o femmina, di età non inferiore a 18 anni.
3. Performance status ECOG da 0 a 2. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
4. I pazienti presentavano adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia.
5. Il tumore ospita una delle 2 mutazioni EGFR comuni note per essere associate alla sensibilità EGFR-TKI (Ex19del, L858R).
6. Campione di tessuto tumorale in quantità sufficiente per consentire l'analisi centralizzata dello stato della mutazione dell'EGFR.
7. I pazienti devono essere naïve al trattamento per NSCLC localmente avanzato o metastatico e idonei a ricevere il trattamento di prima linea con gefitinib o erlotinib come selezionato dal centro partecipante. È consentita una precedente terapia adiuvante e neo-adiuvante (chemioterapia, radioterapia, agenti sperimentali) se la malattia non ha progressione durante un anno.
8. Almeno una lesione misurabile mediante TC o RM. La lesione misurabile non deve ricevere trattamenti locali (ad es. radioterapia) o non deve essere utilizzata per lo screening delle biopsie (se è presente una sola lesione target che deve essere sottoposta a biopsia, è necessaria una valutazione basale del tumore almeno 14 giorni dopo la biopsia di screening) e può essere misurata con precisione al basale con il diametro più lungo maggiore di 10 mm al basale (se si tratta di un linfonodo, è richiesto un diametro corto maggiore di 15 mm). Se le lesioni localizzate nelle regioni precedentemente trattate sono confermate in progressione, possono essere scelte come lesione secondo RECIST Versione 1.1
9. Le donne che hanno un potenziale di fertilità prima della menopausa devono sottoporsi a un test di gravidanza nel periodo di tempo di 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo (analisi del sangue o analisi delle urine) prima dell'inizio della somministrazione; Maschi e femmine in età fertile devono adottare adeguate misure contraccettive entro 3 mesi dalla firma del consenso informato dello studio all'ultimo trattamento farmacologico.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Precedente trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica per NSCLC localmente avanzato/metastatico, come chemioterapia standard, terapia mirata, terapia biologica, terapia immunitaria e per la precedente terapia adiuvante/neoadiuvante elencata nei criteri di inclusione VII
   • I pazienti hanno ricevuto altre terapie antitumorali sistemiche per carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato/metastatico
   • I pazienti che hanno ricevuto una terapia di perfusione intrapleurica dovrebbero essere ammessi al gruppo a meno che la stabilizzazione dell'idrotorace sia più lunga di 28 giorni
   • Precedente trattamento con un EGFR-TKI
   • Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
   • Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio e radioterapia locale o radioterapia palliativa per metastasi ossee entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco
   • Pazienti che ricevono farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco e pazienti che assumono continuamente questi farmaci durante il periodo dell'indagine
   • Pazienti che assumono medicine e preparati tradizionali cinesi il cui obiettivo terapeutico è antitumorale entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco; o prendendo continuamente questi farmaci durante il periodo di indagine
   • Pazienti con fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di evento di tachicardia ventricolare torsionale che assumono continuamente questi farmaci durante il periodo di indagine.
   • Prima della prima somministrazione, la durata dell'interruzione di altri farmaci sperimentali clinici era inferiore a 14 giorni
2. Esisteva una reazione tossica non recuperata dovuta alla terapia antitumorale, con oltre 1 grado di CTCAE (tranne l'alopecia) o 2 gradi se mai applicato DDP per curare la neuropatia correlata; Funzionalità del midollo osseo, del fegato e degli organi renali fare riferimento ai criteri di esclusione 7.
3. Il tipo di tessuto è di tipo misto, cioè pazienti con adenocarcinoma polmonare misto a carcinoma polmonare a cellule squamose.
4. Pazienti con compressione del midollo spinale, metastasi cerebrali asintomatiche e stabili, ad eccezione di quei pazienti che hanno completato la terapia definitiva e gli steroidi almeno 28 giorni prima dell'indagine ， o i pazienti che hanno ricevuto radioterapia locale per metastasi cerebrali saranno ammessi quando il periodo di stabilizzazione delle metastasi cerebrali non sono inferiori a 28 giorni.
5. Pazienti con altri tumori maligni o con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma in situ della cervice e del carcinoma duttale in situ della mammella.
6. Qualsiasi condizione che influisca sull'assunzione del farmaco o che influisca in modo significativo sull'assorbimento o sui parametri farmacocinetici, include qualsiasi tipo di nausea o vomito incontrollabili, gastroenteropatia cronica, disabilità nella deglutizione, anamnesi di resezione gastrointestinale o intervento chirurgico, diarrea ricorrente non curata, gastrite atrofica (l'età di esordio è inferiore a 60 anni), malattie dello stomaco, morbo di Crohn e colite ulcerosa che richiedono l'uso a lungo termine di farmaci antiacidi PPI senza cura.

7. I pazienti con insufficienza d'organo nel midollo osseo, nel fegato e nei reni soddisfano i seguenti requisiti (i pazienti non devono ricevere trasfusioni di sangue, emoderivati, fattori stimolanti ematopoietici e albumina due settimane prima del prelievo di sangue del ricovero):

   • Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 109/L, conta piastrinica < 75 x 109/L, emoglobina < 90 g/L;
   • Alanina aminotransferasi/Aspartato aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte in presenza di metastasi epatiche;
   • Bilirubina totale > 1,5 volte ULN, o > 3 volte ULN in presenza di sindrome di Gilbert definitiva (iperbilirubinemia non legata) o metastasi epatiche;
   • Creatinina > 1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault);
   • Il rapporto standardizzato internazionale (INR) era > e 1,5 e il tempo di attivazione parziale della protrombina (APTT) era > 1,5 volte l'ULN.

8. Qualsiasi condizione soddisfa il seguente standard cardiaco:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc)>470 msec, ottenuto da 3 ECG, utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'ECG clinico di screening.
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipopotassiemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi concomitante farmaco noto per prolungare l'intervallo QT.
   • Esame ecocardiografico: LVEF<50%

9. Infezione attiva da HBV, HCV o HIV. Tutti i soggetti saranno sottoposti a screening per l'infezione da HBV, HCV o HIV durante il periodo di screening:

   • HBsAg positivo, HBV DNA ≥1000 cps/ml（o 200IU/ml）
   • L'anticorpo anti-HCV era positivo e l'RNA dell'HCV era positivo
   • L'anticorpo dell'HIV era positivo
10. Malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, storia di polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi; sintomi polmonari acuti o progressivi possono verificarsi al basale o possono essere identificate malattie polmonari interstiziali che i ricercatori hanno considerato non adatte per il percorso
11. È nota o sospetta un'allergia al farmaco oggetto dello studio e/o ai suoi eccipienti
12. Donne durante la gravidanza o l'allattamento
13. Giudizio dello sperimentatore secondo cui i pazienti dovrebbero partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti la procedura, le restrizioni e i requisiti dello studio (ad esempio, ipertensione non controllata, diabete non controllato, costituzione di sanguinamento attivo, ecc.)