Alflutinib-Mesylat versus Gefitinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (FLAG)

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden: Die Probanden nehmen freiwillig teil und unterzeichnen eine schriftliche Einverständniserklärung.
2. Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
4. Die Patienten hatten ein histologisch oder zytologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas, das einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich war.
5. Der Tumor enthält eine der 2 häufigen EGFR-Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie mit der EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert sind (Ex19del, L858R).
6. Tumorgewebeprobe in ausreichender Menge, um eine zentrale Analyse des EGFR-Mutationsstatus zu ermöglichen.
7. Die Patienten müssen behandlungsnaiv für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC sein und für eine Erstlinienbehandlung mit Gefitinib oder Erlotinib nach Auswahl des teilnehmenden Zentrums in Frage kommen. Eine vorherige adjuvante und neoadjuvante Therapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Prüfpräparate) ist zulässig, wenn die Erkrankung innerhalb eines Jahres nicht fortschreitet.
8. Mindestens eine messbare Läsion durch CT oder MRT. Die messbare Läsion sollte keiner lokalen Behandlung (d. h. Strahlentherapie) unterzogen oder nicht für Screening-Biopsien verwendet werden (wenn nur eine Zielläsion biopsiert werden muss, ist eine Baseline-Tumorbewertung mindestens 14 Tage nach der Screening-Biopsie erforderlich) und kann genau gemessen werden zu Studienbeginn mit einem längsten Durchmesser von mehr als 10 mm zu Studienbeginn (wenn es sich um einen Lymphknoten handelt, ist ein kurzer Durchmesser von mehr als 15 mm erforderlich). Wenn die Läsionen in den zuvor behandelten Regionen fortschreiten, können sie als Läsion gemäß RECIST Version 1.1 ausgewählt werden
9. Frauen, die vor der Menopause fruchtbarkeitsfähig sind, sollten sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Einnahme einem Schwangerschaftstest unterziehen, dürfen nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest (Bluttest oder Urinanalyse) haben; Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung der Studie zur letzten medikamentösen Behandlung angemessene Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Vorherige Behandlung mit einer systemischen Antikrebstherapie für lokal fortgeschrittenes/metastasiertes NSCLC, wie Standard-Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Immuntherapie und für die in den Einschlusskriterien VII aufgeführte vorherige adjuvante/neo-adjuvante Therapie
   • Die Patienten erhielten andere systemische Krebstherapien für fortgeschrittenen/metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs
   • Patienten, die eine intrapleurale Perfusionstherapie erhalten haben, sollten in die Gruppe aufgenommen werden, es sei denn, die Stabilisierung des Hydrothorax dauert länger als 28 Tage
   • Vorbehandlung mit einem EGFR-TKI
   • Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
   • Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und lokale Strahlentherapie oder palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung
   • Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie wirksame Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 sind, und Patienten, die diese Medikamente während des Untersuchungszeitraums kontinuierlich einnehmen
   • Patienten, die traditionelle chinesische Medizin und Präparate einnehmen, deren therapeutisches Ziel Antitumoren innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung sind; oder kontinuierliche Einnahme dieser Medikamente während des Untersuchungszeitraums
   • Patienten mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko einer ventrikulären Torsade-Tachykardie erhöhen und die diese Medikamente während des Untersuchungszeitraums kontinuierlich einnehmen.
   • Vor der ersten Verabreichung betrug die Dauer des Absetzens anderer klinischer Versuchsmedikamente weniger als 14 Tage
2. Es bestand eine nicht behobene toxische Reaktion aufgrund einer Antitumortherapie, wobei mehr als 1 Grad CTCAE (außer Alopezie) oder Grad 2, falls jemals angewendet, DDP, die damit zusammenhängende Neuropathie heilten; Knochenmark-, Leber- und Nierenorganfunktion siehe Ausschlusskriterien 7.
3. Der Gewebetyp ist ein gemischter Typ, d. h. Patienten mit Lungenadenokarzinom gemischt mit Plattenepithelkarzinom der Lunge.
4. Patienten mit Rückenmarkskompression, asymptomatischen und stabilen Hirnmetastasen, mit Ausnahme der Patienten, die die endgültige Therapie und Steroide mindestens 28 Tage vor der Untersuchung abgeschlossen haben, oder Patienten, die eine lokale Strahlentherapie wegen Hirnmetastasen erhalten haben, werden in der Stabilisierungsphase zugelassen der Hirnmetastasen sind nicht kürzer als 28 Tage.
5. Patienten mit anderen bösartigen Tumoren oder Patienten mit anderen bösartigen Tumoren in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und duktalem Carcinoma in situ der Brust.
6. Jeder Zustand, der die Einnahme des Arzneimittels beeinträchtigt oder die Resorption oder die pharmakokinetischen Parameter erheblich beeinträchtigt, umfasst jede Art von unkontrollierbarer Übelkeit oder Erbrechen, chronische Gastroenteropathie, Schluckbehinderung, Magen-Darm-Resektion oder -Operation in der Vorgeschichte, unheilbarer wiederkehrender Durchfall, atrophische Gastritis (Alter von Beginn vor dem 60. Lebensjahr), Magenerkrankungen, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die eine Langzeitanwendung von PPI-Antazida ohne Heilung erfordern.

7. Patienten mit Organinsuffizienz in Knochenmark, Leber und Niere erfüllen die folgenden Anforderungen (Patienten sollten zwei Wochen vor der Blutentnahme bei der Aufnahme keine Bluttransfusion, kein Blutprodukt, keine hämatopoetischen stimulierenden Faktoren und kein Albumin erhalten):

   • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl < 75 x 109/l, Hämoglobin < 90 g/l;
   • Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase > 2,5-fach der oberen Normgrenze (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen oder > 5-fach bei Vorliegen von Lebermetastasen;
   • Gesamtbilirubin > 1,5-mal ULN oder > 3-mal ULN bei Vorliegen eines definitiven Gilbert-Syndroms (ungebundene Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen;
   • Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung);
   • Das international standardisierte Verhältnis (INR) war > und 1,5, und die partielle Aktivierungszeit von Prothrombin (APTT) war > 1,5 mal ULN.

8. Jeder Zustand erfüllt den folgenden Herzstandard:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 EKGs unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts.
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleiterscheinungen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
   • Echokardiographische Untersuchung: LVEF <50 %

9. Aktive Infektion mit HBV, HCV oder HIV. Alle Probanden werden während des Untersuchungszeitraums auf eine HBV-, HCV- oder HIV-Infektion untersucht:

   • HBsAg-positiv, HBV-DNA ≥1000 cps/ml (oder 200 IE/ml)
   • Anti-HCV-Antikörper war positiv und HCV-RNA war positiv
   • HIV-Antikörper war positiv
10. interstitielle Lungenerkrankung, medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonie in der Vorgeschichte, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte; Zu Studienbeginn können akute oder fortschreitende Lungensymptome auftreten, oder es kann eine interstitielle Lungenerkrankung festgestellt werden, die die Forscher als nicht geeignet für die Prüfung erachteten
11. Eine Allergie gegen das Studienmedikament und/oder seine Hilfsstoffe ist bekannt oder wird vermutet
12. Frauen während der Schwangerschaft oder Stillzeit
13. Beurteilung des Prüfarztes, dass die Patienten an der Studie teilnehmen sollten, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient das Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen erfüllt (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes, aktive Blutungskonstitution usw.)