Studie pembrolizumabu u pacientek s metastatickým HER2-negativním karcinomem prsu s mutací APOBEC3B

Kritéria pro zařazení:

1. Účastnice, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzeným HER2-negativním karcinomem prsu (infiltrující duktální nebo lobulární karcinom prsu) s měřitelným metastatickým onemocněním.
2. Musí podstoupit alespoň jednu, ale ne více než tři (3) předchozí linie paliativní chemoterapie pro metastatický karcinom prsu.
3. Absolvovala alespoň jednu řadu hormonální terapie v metastatickém nastavení pro pacientky s ER+ (pozitivním) karcinomem prsu.
4. Dokumentovaná zárodečná mutace APOBEC3B (tj. odstranění zárodečné linie).
5. Může poskytnout archivní vzorek nádorové tkáně nebo ochotně poskytnout tkáně z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Poznámka: Povoleny tkáňové bloky nebo sklíčka fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) (je potřeba 10 neobarvených sklíček);
6. Mít měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1, jak bylo stanoveno místní radiologickou kontrolou. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
7. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (posuzováno do 10 dnů před zahájením studijní léčby).
8. Mít životnost minimálně 3 měsíce.

9. Mít přiměřenou orgánovou funkci během 10 dnů před zahájením studijní léčby, jak je definováno níže:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/µl.
   2. Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl nebo 5,6 mmol/La.
   3. Krevní destičky > 100 000/ul.
   4. Kreatinin ≤ 1,5krát ULN.
   5. ALT (SGPT) a AST (SGOT) ≤ 2,5násobek ULN (≤5násobek u pacientů s jaterními metastázami).
   6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl.
10. LDH ≤2,0násobek ULN Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studijní léčby.
11. Ženy ve fertilním věku připravené používat adekvátní antikoncepční opatření, pokud jsou sexuálně aktivní, po dobu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce léčby.
12. Mít podepsaný informovaný souhlas a být schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a další postupy studie.

Kritéria vyloučení:

1. Má HER2-pozitivní rakovinu prsu (stav potvrzený FISH/CISH nebo stav 3+ IHC)
2. Používá jakékoli hodnocené činidlo nebo se účastní jiného terapeutického klinického hodnocení souběžně nebo během 30 dnů před zařazením.
3. Nedošlo k úpravě (např. na ≤ 1. stupeň nebo na výchozí hodnotu) z AE v důsledku dříve podávané terapie. Poznámka: Účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně mohou být způsobilí.
4. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (např. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. substituční terapie tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systematické léčby.
5. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systematickou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před studijní léčbou.
6. Má souběžně aktivní druhou malignitu, jinou než adekvátně léčenou nemelanomovou rakovinu kůže, in situ melanom nebo in situ rakovinu děložního čípku. Subjekty s jinými nemamárními malignitami musí být bez onemocnění po dobu alespoň 5 let.
7. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Dříve léčené mozkové metastázy se mohou účastnit za předpokladu, že zůstanou stabilní.
8. podstoupil předchozí léčbu látkou anti-PD1, anti-PDL1 nebo anti-PDL2 nebo látkou zaměřenou na jiný koinhibiční receptor T buněk (jako je CTLA-4, OX-40 a CD137) nebo se již dříve účastnil klinické studie pembrolizumabu.
9. Pacient, který dostal živou vakcínu do 30 dnů od první dávky studovaného léku.
10. Známá přecitlivělost nebo alergie na pembrolizumab a kteroukoli jeho složku.
11. Pacientka, která je těhotná nebo kojí.
12. Pacient s předpokládanou délkou života méně než 3 měsíce.
13. Anamnéza významných komorbidit, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat provádění studie, hodnocení odpovědi nebo informovaný souhlas.
14. Aktivní nekontrolovaná infekce v době zařazení.
15. Má v anamnéze městnavé srdeční selhání třídy II-IV nebo infarkt myokardu.
16. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky této studie
17. Má známky aktivní pneumonitidy nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy.
18. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV).
19. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.