Klinická studie injekce anti-CD19 chimérického antigenního receptoru T-buněk (CNCT19) při léčbě klastrů diferenciace 19 (CD19) pozitivních recidivujících nebo refrakterních malignit B buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Informovaný souhlas podepisuje subjekt nebo jeho příbuzný.
2. Věk 18 nebo starší.

3. Recidivující nebo refrakterní akutní lymfoblastická leukémie B-buněk (B-ALL)

   • Recidivující nebo refrakterní

     • Relaps do 12 měsíců od první remise
     • Bez remise po 2 cyklech režimu indukční chemoterapie.
     • Bez remise po více než 6 týdnech indukční chemoterapie.
     • 2. nebo větší relaps kostní dřeně (BM).
     • Jakýkoli relaps BM po autologní/alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT)
   • dokumentace nádorové exprese clusteru diferenciace 19 (CD19) prokázané v kostní dřeni nebo periferní krvi do 3 měsíců od vstupu do studie.
   • Pacienti s ALL s pozitivním chromozomem Philadelphia (Ph+) jsou způsobilí, pokud netolerují nebo selhali v 1. generaci a/nebo 2. generaci terapie inhibitorem tyrozinkinázy (TKI); žádná záchranná léčba TKI, pokud má pacient BCR-ABL1 kinázovou doménu gatekeeper mutaci Thr315Ile (T315I) mutaci.
   • Kostní dřeň s ≥ 5 % lymfoblastů podle morfologického hodnocení nebo minimální reziduální nemoc (MRD) pozitivní při screeningu

4. Recidivující nebo refrakterní B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (NHL) s CD19-pozitivní po dvou systémových liniích terapie

   • Choroba odolná vůči chemoterapii, definovaná jako jedna nebo více z následujících:

     • Žádná odpověď na poslední linii terapie. i. Progresivní onemocnění (PD) jako nejlepší odpověď na nejnovější terapeutický režim. ii. Stabilní onemocnění (SD) jako nejlepší odpověď na poslední terapii s trváním ne delším než 6 měsíců od poslední dávky terapie

     • Refrakterní postautologní transplantace kmenových buněk (ASCT) nebo alogenní transplantace kmenových buněk (allo-HSCT).

       i. Progrese onemocnění nebo relaps méně než nebo rovný 12 měsícům ASCT/allo-HSCT (u pacientů s relapsem musí být biopsií prokázána recidiva).

   ii. Pokud je po ASCT podávána záchranná terapie, jedinec nesmí mít žádnou odpověď na poslední linii terapie nebo musí mít relaps. Jakýkoli relaps BM po autologní/alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT).

   • Jednotlivci musí dostat dvě systémové linie terapie

     • monoklonální protilátka proti shluku diferenciace 20 (CD20), pokud výzkumník neurčí, že nádor je CD20-negativní a
     • chemoterapeutický režim obsahující antracyklin

5. Recidivující nebo refrakterní chronická lymfocytární leukémie (CLL) s CD19-pozitivní diagnózou CLL, která v roce 2008 splňuje diagnostická kritéria Mezinárodního workshopu o chronické lymfocytární leukémii (IWCLL), musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií.

   • Pacienti s mutací Del(17p) / tumor supresorový p53 (TP53).
   • CLL relabující nebo refrakterní po 2 nebo více liniích terapie, Relaps je definován jako důkaz progrese onemocnění po období 6 měsíců nebo déle po počáteční CR nebo PR.

   Refrakterní onemocnění je definováno jako selhání dosažení odpovědi po 6 cyklech indukční chemoterapie nebo progrese onemocnění do 6 měsíců od poslední léčby.

6. Alespoň jedna měřitelná léze, definovaná jako alespoň 1 lymfatická uzlina >1,5 cm v nejdelším průměru, podle revidovaných IWG Response Criteria.
7. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 2.

8. Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

   • Sérová alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 horní hranice normy (ULN)
   • Celkový bilirubin ≤ 2 ULN, s výjimkou jedinců s Gilbertovým syndromem; Poznámka: Vhodné budou pacienti s Gilbertovým syndromem s bilirubinem ≤ 3 ULN a přímým bilirubinem ≤ 1,5 ULN.
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo rychlost odstraňování kreatinu ≥ 60 ml/min (Cockcroft a Gault)
   • Musí mít minimální úroveň plicní rezervy jako dušnost ≤ 1. stupně a saturaci kyslíkem > 91 % na vzduchu v místnosti.
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 ULN.
9. Ženy ve fertilním věku a všichni mužští účastníci musí používat vysoce účinné metody antikoncepce po dobu 1 roku po infuzi CNCT19.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) maligním onemocněním.
2. Pacienti se systémovou vaskulitidou (jako je Wegenerova granulomatóza, nodulární polyarteritida, systémový lupus erythematodes) a aktivním nebo nekontrolovaným autoimunitním onemocněním (jako je autoimunitní hemolytická anémie atd.)
3. Pacienti, kteří jsou pozitivní na některou z protilátek proti HIV, TP, povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) a protilátek proti viru hepatitidy C (HCV).
4. Během prvních čtyř týdnů screeningu pacient podstoupil velký chirurgický zákrok, který byl zkoušejícím vyhodnocen jako nevhodný pro zařazení;

5. Pacientovo srdce má některou z následujících podmínek:

   Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤45 %; III/IV městnavé srdeční selhání (NYHA); Těžká arytmie (kromě fibrilace síní, paroxysmální supraventrikulární tachykardie); opravený interval QT (QTc)≥450 ms (muž) nebo QTc≥470 ms (žena)（QTc pomocí Bazettova (QTcB)=QT/RR^0,5）; Infarkt myokardu nebo operace bypassu koronární tepny, operace srdečního stentu.

   Další srdeční onemocnění, která byla výzkumníkem posouzena jako nevhodná pro buněčnou terapii.

6. Pacienti s anamnézou epilepsie nebo jiných aktivních onemocnění centrálního nervového systému.
7. Byl léčen živou vakcínou během 6 týdnů před screeningem；
8. Pacienti se známkami aktuálně nekontrolovatelných závažných aktivních infekcí (např. sepse, bakteriémie, fungémie, virémie atd.).
9. Předpokládaná délka života < 12 týdnů.
10. Pacienti s jinými stavy, které činí pacienty nevhodnými pro podávání buněčné terapie, jak posoudil výzkumník.