Fáze II klinické studie injekce buněk CNCT19 při léčbě relapsu nebo refrakterního non-Hodgkinova lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří jsou ochotni podepsat formulář informovaného souhlasu;
2. Věk 18-75 let, muž nebo žena;

3. Při screeningu subjekty splňující následující diagnostické a léčebné požadavky:

   1. Vyhovění CD19-pozitivním NHL podle klasifikace WHO 2017, které jsou poskytovány konkrétně takto:

      • difuzní velkobuněčný B buněčný lymfom (DLBCL), jinak nespecifikovaný (NOS);
      • primární mediastinální velký B buněčný lymfom (PMBCL);
      • Transformovaný folikulární lymfom
      • B buněčný lymfom vysokého stupně s přestavbami MYC a BCL2 a/nebo BCL6 a B buněčný lymfom vysokého stupně – jinak nespecifikováno.

   2. Dříve dostávali adekvátní terapii ≥2. linie nebo autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (ASCT), včetně:

      • dostával alespoň rituximab nebo jiné léky cílené na CD20 obsahující (kromě nádorů CD20 negativních) chemoterapii a
      • podstoupil alespoň jeden chemoterapeutický režim obsahující antracyklin;
      • Definice linie: Stabilní onemocnění (SD) po léčbě první linie po dobu alespoň 4 cyklů nebo progresivní onemocnění (PD) a SD po terapii druhé linie po dobu alespoň 2 cyklů nebo PD .

   a.c. V relabujícím nebo refrakterním stavu při screeningu:

   • Definice relapsu: Remise (včetně částečné remise (PR) nebo kompletní remise (CR)) po léčbě alespoň standardním terapeutickým režimem (musí obsahovat Ribuximab) a poté PD;
   • Definice žáruvzdornosti:

   Nereagování na poslední terapii: Nejlepší odpověď při poslední terapii je SD nebo PD; Relaps nebo progrese po ASCT, včetně: Relapsu (musí být prokázána biopsií) nebo PD do 12 měsíců po ASCT; pokud je přijata záchranná terapie, pacient nereaguje (SD nebo PD) na poslední terapii;

   • U transformovaného folikulárního lymfomu (TFL) musí být pacienti adekvátně léčeni proti FL a po transformaci musí podstoupit alespoň jednou terapii proti TFL a po poslední terapii musí relabovat nebo vzdorovat.

4. Měřitelná zobrazovací léze při screeningu: Intranodální léze musí mít dlouhý průměr větší než 1,5 cm a extranodální léze musí mít dlouhý průměr větší než 1,0 cm (podle revidovaných IWG Response Criteria 2014 in Lymphomas);
5. stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;

6. Přiměřená rezerva kostní dřeně, definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,0 x 109/l;
   • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,3×109/l;
   • krevní destičky (PLT) ≥50×109/l;
7. Správná funkce orgánů, splňující následující kritéria (kromě jaterní dysfunkce v důsledku infiltrace nádorových buněk): Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 horní hranice normálu (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 ULN; Celkový sérový bilirubin ≤ 2 ULN, pokud neexistuje souběžný Gilbertův syndrom; mohou být zahrnuti pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým sérovým bilirubinem ≤ 3 ULN a přímým bilirubinem ≤ 1,5 ULN; Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); Minimální plicní rezerva, definovaná jako dušnost ≤ 1 stupně a saturace krve kyslíkem > 91 % při stavu bez inhalace kyslíku; Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 ULN.
8. Cévní podmínky pro aferézu;
9. Ženy ve fertilním věku jsou negativní v těhotenských testech krve/moči během 3 dnů před aferézou a před infuzí infuze buněk CNCT19; každý pacient mužského nebo ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s přijetím účinných antikoncepčních opatření po celou dobu studie a alespoň půl roku po podání zkoumané terapie. Podle posouzení zkoušejícího pacient s potenciálem otěhotnět znamená, že: Má normální sexuální život a je biologicky plodný, aby mohl mít děti. Nefertilní pacientky (tj. splňující jedno z následujících kritérií): dříve podstupující hysterektomii, bilaterální ovariektomii nebo bilaterální tubární ligaci nebo lékařsky potvrzené selhání vaječníků nebo lékařsky potvrzené postmenopauzální období (amenorea alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s aktivním lymfomem centrálního nervového systému (CNS) (pacient se symptomy onemocnění CNS musí podstoupit lumbální punkci a MRI/CT k vyloučení lymfomu CNS).
2. Pacienti se stávajícím onemocněním centrálního nervového systému nebo s onemocněním centrálního nervového systému v anamnéze, např. epileptický záchvat, cerebrální ischemie/hemoragie, paralýza, afázie, mrtvice, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom, mentální onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění spojené s centrálním nervovým systémem.

3. Pacienti, kteří dostávají některý z následujících léků nebo terapií během stanoveného období před aferézou:

   • alemtuzumab během 6 měsíců před aferézou;
   • kladribin během 3 měsíců před aferézou;
   • anti-CD20 monoklonální protilátka během 7 dnů před aferézou;
   • Venetoclax (inhibitor BCL-2) během 4 dnů před aferézou;
   • Idelalisib (inhibitor PI3K5 kinázy) během 2 dnů před aferézou;
   • lenalidomid během 1 dne před aferézou;
   • Lymfocytotoxická chemoterapie během 2 týdnů před aferézou – použití ve více než 3 poločasech před aferézou je způsobilé;
   • Nelymfocytotoxická chemoterapie během 7 d před aferézou – použití ve více než 3 poločasech před aferézou je vhodné;
   • Radioterapie během 6 týdnů před aferézou, včetně oblasti velké kostní dřeně (např. hrudní kosti nebo pánve) – vhodné je progresivní onemocnění v místě radioterapie nebo PET pozitivní léze v jiném místě bez radioterapie; pokud existuje PET pozitivní léze na jiných neradioterapeutických místech, pak je povoleno provést radioterapii u jedné léze během 2 týdnů před aferézou.

4. Pacienti, kteří dostávají chemoterapii během 2 týdnů před injekční infuzí buněk CNCT19, s výjimkou následujících stavů:

   • chemoterapie před léčbou, jak je specifikováno v protokolu;
   • Profylaxe lymfomu CNS intratekální injekcí (musí být ukončena do 1 týdne před infuzí CNCT19 Cell Injection).
5. Vysazení systematického terapeutického hormonu během 72 hodin před infuzí buněčné injekce CNCT19; vhodné je však použití hormonu ve fyziologickém zástupném množství (např. Prednison v dávce <10 mg/den nebo ekvivalent).
6. Pacienti dříve dostávali terapii CAR-T buňkami.
7. Pacienti, kteří dříve podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT).
8. Pacienti se známou systémovou vaskulitidou (např. Wegenerův granulom a polyarteritida), systémový lupus erythematodes, souběžné aktivní nebo nekontrolované autoimunitní onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida nebo autoimunitní hemolytická anémie), primární nebo sekundární imunodeficience (např. infekce HIV nebo závažná infekce) infekční nemoc).
9. Pacienti splňující kterýkoli z povrchových antigenů hepatitidy B (HBsAg) a/nebo e antigenu hepatitidy B (HBeAg) pozitivní, protilátky hepatitidy B e (HBe-Ab) a/nebo jádrové protilátky hepatitidy B (HBc-Ab) pozitivní a HBV-DNA kopie jsou vyšší než spodní hranice detekce, protilátky proti hepatitidě C (HCV-Ab) pozitivní, protilátky proti treponemii pallidum (TP-Ab) pozitivní, kopie EBV-DNA a CMV-DNA jsou vyšší než spodní hranice detekce.
10. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před screeningem a podle posouzení zkoušejícího nejsou způsobilí k zařazení.
11. Pacienti se souběžným aktivním maligním onemocněním; způsobilí jsou pacienti s malignitou v anamnéze, vyléčení po dobu ≥ 2 let.
12. Pacienti splňující kteroukoli z následujících podmínek: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤45 % (ECHO); městnavé srdeční selhání stupně III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); Těžká arytmie vyžadující léčbu, včetně QTc intervalu≥450 ms u mužů nebo ≥470 ms u žen (QTcB = QT/RR1/2); nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg), plicní hypertenze nebo nestabilní angina pectoris; Infarkt myokardu nebo operace přemostění nebo stentu během 12 měsíců před podáním léku; Klinicky významné chlopenní onemocnění srdce; Jiné srdeční choroby nevhodné pro zařazení, jak posoudil zkoušející.
13. Pacienti s lymfomem se síní nebo komorou.
14. Pacienti s klinickou naléhavostí (např. střevní infarkt nebo vaskulární komprese) vyžadující léčbu v důsledku existující obstrukce těla lymfomem nebo komprese při screeningu.
15. Pacienti s aktivním krvácením při screeningu.
16. Pacienti s hlubokou žilní trombózou během 6 měsíců před screeningem nebo s anamnézou plicní embolie.
17. Pacienti, u kterých je v anamnéze známa hypersenzitivní reakce na jakoukoli složku použitou pro léčivý přípravek ve studii.
18. Pacienti očkovaní živou vakcínou během 6 týdnů před screeningem.
19. Pacienti s aktivní infekcí při screeningu.
20. Pacienti s očekávanou délkou života méně než 3 měsíce.
21. Pacienti, kteří se účastní jakékoli jiné intervenční klinické studie nebo dostávají léčbu aktivním hodnoceným lékem během 3 měsíců před infuzí CNCT19 Cell Injection, nebo kteří se plánují zúčastnit jiné klinické studie nebo dostávají protinádorovou léčbu, která není specifikována v protokolu.
22. Pacienti s jinými stavy, které nejsou vhodné pro účast v klinické studii, jak zváží zkoušející.