Palbociclib plus letrozol u reziduálního onemocnění pozitivního na hormonální receptor po neoadjuvantní chemoterapii (PROMETEO II)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný a podepsaný informovaný souhlas se všemi postupy studie podle místních regulačních požadavků před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Pacientky ve věku ≥ 18 let.
3. Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) od 0 do 1.

4. Histologicky potvrzený nemetastatický primární HR-pozitivní/HER2 negativní karcinom prsu se všemi následujícími charakteristikami:

   • Rakovina prsu způsobilá k operaci.
   • ER-pozitivní a/nebo PgR-pozitivní a HER2-negativní tumor podle nejnovějších doporučení ASCO/CAP, před lokálně hodnocenou neoadjuvantní léčbou.
   • Ki67 % ≥ 5 % po neoadjuvantní chemoterapii lokálně hodnocené (Dowsett M et al JNCI 2011).
   • Léze, která by mohla být potvrzena ultrazvukem (US) po neoadjuvantní chemoterapii.
5. Dokončeno ≥ 80 % celkové dávky neoadjuvantního režimu na bázi antracyklinu/taxanu, plánovaného. Povolené režimy chemoterapie budou AC (cyklofosfamid, doxorubicin) nebo EC (epirubicin, cyklofosfamid) 4 cykly následované týdenním paklitaxelem x 12 nebo AC nebo EC 4 cykly následované docetaxelem 4 cykly. Bylo by přijatelné změnit sekvenci podávání na paklitaxel následovaný AC/EC. AC lze podávat buď ve standardní dávce, nebo v dávkově hustém schématu. Paklitaxel by mohl být podáván jako přípravek na bázi rozpouštědla nebo nanočásticový albumin vázaný (Nab) přípravek.
6. Dostupnost nedávného vzorku tumoru fixovaného ve formalínu fixovaného v parafínu (FFPE) před NAC a výzkumná biopsie tumoru po NAC. Minimální požadavky na vzorek jsou mít alespoň 2 nádorové válce s minimálním povrchem tkáně 10 mm2 tkáně, obsahující alespoň 10 % nádorových buněk a mající dostatek tkáně k provedení alespoň 2 řezů po 10 μm.

7. Přiměřená funkce orgánů zjištěná do 28 dnů před zařazením, definovaná takto:

   • Hematologické

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (povolena transfuze červených krvinek a/nebo erytropoetin)

   • Renální

     • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN. (Poznámka: Clearance kreatininu nemusí být stanovena, pokud je výchozí sérový kreatinin v normálních mezích. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu).

   • Jaterní

     • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u subjektu s hladinou celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
     • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
     • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN Koagulace Mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN
8. Těhotenský test v séru nebo moči musí být negativní do 7 dnů před zařazením u žen ve fertilním věku. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru. Těhotenské testování není nutné provádět u pacientek, které jsou před randomizací posouzeny jako postmenopauzální, jak je stanoveno místní praxí, nebo které podstoupily oboustrannou ooforektomii, totální hysterektomii nebo bilaterální podvázání vejcovodů. Ženy ve fertilním věku zařazené do léčby musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání protokolární léčby.
9. Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
10. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby na NCI CTCAE verze 5.0 stupeň ≤ 1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího).

11. Jsou povoleny ženy před/perimenopauze a po menopauze; menopauzální stav je relevantní pro potřebu goserelinu nebo triptorelinu, které mají být užívány současně s palbociklibem a letrozolem. Postmenopauzální stav je definován buď:

    • Předchozí oboustranná ooforektomie popř
    • Věk ≥60 resp
    • Věk < 60 let a amenorea po dobu ≥ 12 měsíců před zahájením neoadjuvantní chemoterapie a FSH a estradiol v postmenopauzálním rozmezí podle místních standardů před zahájením neoadjuvantní chemoterapie.

U pacientek, které nesplňují jeden z předchozích parametrů, terapií vyvolanou amenoreu (goserelin nebo triptorelin), musí být zahájena více než 14 dní před zahájením léčby palbociklibem a letrozolem.

Kritéria vyloučení:

1. Neoperabilní, lokálně pokročilý karcinom prsu (inoperabilní stadium III) po NAC.
2. Bilaterální nebo metastatický invazivní karcinom prsu v době diagnózy.
3. Známé těžké hypersenzitivní reakce na sloučeniny podobné palbociklibu nebo pomocné látky nebo na endokrinní léčbu.
4. Anamnéza jakékoli předchozí léčby pomocí inhibitorů aromatázy (AI) nebo selektivních modulátorů estrogenových receptorů (SERM) v posledních 5 letech.
5. Předchozí léčba palbociklibem nebo jakýmkoli inhibitorem cyklin-dependentní kinázy (CDK).
6. Současná léčba jinými experimentálními léky. Účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem, který není na trhu, během 30 dnů před zařazením.
7. Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory izoenzymů CYP3A, do 7 dnů od randomizace.
8. Jakýkoli chirurgický zákrok (kromě menších výkonů, jako je primární biopsie jádra nádoru, aspirace jemnou jehlou) do 4 týdnů od zahájení studijní léčby; nebo se zcela nezotavil z jakýchkoli vedlejších účinků předchozích postupů.
9. Před NAC není povolena biopsie sentinelové lymfatické uzliny.
10. Diagnóza jakékoli předchozí malignity během posledních 3 let, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku
11. Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval střevní absorpci.
12. Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy.
13. Nekontrolované poruchy elektrolytů (např. hypokalcémie, hypokalémie, hypomagnezémie).
14. Cokoli z následujícího do 6 měsíců od zařazení do studie: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, pokračující srdeční dysrytmie NCI CTCAE verze 5.0 stupeň ≥2, fibrilace síní jakéhokoli stupně, bypass koronární/periferní tepny, symptomatická městnavá srdeční příhoda, cerebrovaskulární příhoda včetně přechodné ischemické ataky nebo symptomatické plicní embolie.
15. Korigovaný QT interval (QTc) delší než 480 ms nebo rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes (TdP).
16. Nekontrolovaná současná nemoc zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, diabetes nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Schopnost vyhovět požadavkům studie musí posoudit každý zkoušející v době screeningu účasti ve studii.